Синдром Айкарди – Гутьереса

САГ впервые описали Жан Айкарди и Франсуаза Гутьерес в 1984 году на примере восьми пациентов с прогрессирующей энцефалопатией, дебютирующей в младенчестве, кальцификацией базальных ганглиев и хроническим лимфоцитозом спинномозговой жидкости. Термин «синдром Айкарди — Гутьереса» впервые был использован в описании клинического случая в 1992 году. Гены, вовлечённые в патогенез этого заболевания, были картированы в период с 1995 по 2012 год^[1][3].

Выделяют 9 типов САГ^[1][2]:

По клиническому течению выделяют раннюю и позднюю формы заболевания^[1].

САГ является генетически гетерогенным заболеванием и, согласно данным литературы, может быть обусловлен мутациями в 9 различных генах, что соответствует 9 генетическим типам. Заболевание, как правило, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, в редких случаях — по аутосомно-доминантному^[2].

Патогенез заболевания в каждом конкретном случае зависит от типа мутации^[1]:

• САГ 1-го типа связан с мутациями гена TREX1. Ген TREX1 кодирует фермент 3'-5'-экзонуклеазу, который прикрепляется к мембране эндоплазматического ретикулума с помощью С-концевого трансмембранного домена и удаляет ненужные короткие фрагменты дезоксирибонуклеиновой кислоты, образующиеся при репликации генетического материала клетки. Мутации, приводящие к потере функции этого гена, вызывают накопление фрагментов дезоксирибонуклеиновой кислоты в цитозоле клетки;
• САГ 2, 3 и 4-го типов связан с мутациями генов RNASEH2B, RNASEH2C и RNASEH2A соответственно. Указанные гены кодируют каталитический и некаталитические компоненты комплекса рибонуклеазы Н2. Комплекс рибонуклеазы Н2 представляет собой единый ферментативный комплекс, состоящий из трёх субъединиц — А, В и С, — который катализирует расщепление молекул рибонуклеиновой кислоты в дуплексе рибонуклеиновой кислоты и дезоксирибонуклеиновой кислоты посредством гидролитического механизма. В результате мутаций с потерей функции в генах, кодирующих субъединицы этого комплекса, происходит накопление встроенных в дезоксирибонуклеиновую кислоту рибонуклеотидов, что приводит к повреждению дезоксирибонуклеиновой кислоты клетки;
• САГ 5-го типа связан с мутациями гена SAMHD1. Ген SAMHD1 кодирует фермент дезоксинуклеозидтрифосфат-трифосфогидролазу — антиретровирусный белок, который ингибирует раннюю стадию жизненного цикла вирусов. Белок превращает дезоксинуклеозидтрифосфаты, образующиеся в клетках при репликации дезоксирибонуклеиновой кислоты, в неорганический фосфат и 2'-дезоксинуклеозид. Это приводит к тому, что в клетке не происходит накопления дезоксинуклеозидтрифосфатов до концентрации, необходимой для обратной транскрипции и последующей репликации ретровирусов. В результате мутаций с потерей функции в гене SAMHD1 происходит накопление дезоксинуклеозидтрифосфатов;
• САГ 6-го типа связан с мутациями гена ADAR. Ген ADAR кодирует рибонуклеиновокислот-специфическую аденозиндезаминазу, превращающую аденозин в инозин в двуцепочечных молекулах рибонуклеиновой кислоты, что нарушает нормальное связывание цепей по принципу комплементарности и делает рибонуклеиновую кислоту неустойчивой. Мутации с потерей функции в этом гене приводят к накоплению в клетке двунитевых рибонуклеиновых кислот;
• САГ 7-го типа связан с мутациями гена IFIH1. Ген IFIH1 кодирует MDA5-рецептор, относящийся к RIG-подобным рецепторам, который играет важную роль в распознавании двуспиральной рибонуклеиновой кислоты и активации каскада противовирусных реакций;
• САГ 8-го типа связан с мутациями гена LSM11. Ген LSM11 кодирует Sm-подобный белок, специфичный для малого ядерного рибонуклеопротеина U7, который участвует в регуляции клеточного цикла;
• САГ 9-го типа связан с мутациями гена RNU7-1. Ген RNU7-1 кодирует рибонуклеиновокислотный компонент малого ядерного рибонуклеопротеина U7, который играет специфическую роль в процессинге матричной рибонуклеиновой кислоты.

Мутации в генах, ассоциированных с САГ, приводят к накоплению свободных дезоксирибонуклеиновых и рибонуклеиновых кислот в клетках, что воспринимается организмом как вирусная нагрузка. Это активирует иммунную систему, вызывает повышенную выработку интерферона-альфа и развитие воспаления в центральной нервной системе, коже, а также других органах и системах. Ведущая роль в патогенезе заболевания отводится интерферону-альфа, источником которого служат астроциты. Действие интерферона-альфа связано с сосудистыми изменениями, кальцификацией базальных ганглиев и лейкодистрофией^[1].

САГ является редким заболеванием: в мире описано около 400 случаев, однако истинная распространённость остаётся неизвестной. Согласно исследованиям, среднегодовая заболеваемость САГ в Дании составляет 0,0539 на 100 000 человек среди населения в возрасте до 18 лет, а распространённость за период с 2010 по 2020 год составила менее 0,7600 на сто тысяч живорождённых^[1][3].

Дифференциальная диагностика САГ проводится со следующими заболеваниями^[4]:

• TORCH-синдром;
• другие врождённые инфекции (включая вирус Зика и ВИЧ);
• синдром микроцефалии с внутричерепной кальцификацией;
• псевдо-TORCH-синдром;
• болезнь Александера;
• мегалэнцефалическая лейкоэнцефалопатия с субкортикальными кистами;
• болезнь Пелицеуса — Мерцбахера;
• классический синдром Коккейна (тип 1);
• неонатальная красная волчанка;
• синдром Хойерала — Хрейдарссона;
• митохондриальные цитопатии;
• 3-гидроксиизомасляная ацидурия;
• цереброретинальная микроангиопатия с кальцификацией и кистами (синдром Коатса плюс);
• лейкоэнцефалопатия с кальцификацией мозга и кистами (синдром Лабрюна);

Лечение включает прежде всего симптоматическую поддержку: респираторную и нутритивную. Эндокринные проявления, как правило, носят транзиторный характер, однако могут требовать заместительной терапии, например, при несахарном диабете или гипотиреозе. При гематологических нарушениях, в частности при тромбоцитопении, может потребоваться переливание тромбоцитов. Эмпирическая терапия традиционными иммуносупрессантами, такими как глюкокортикостероиды и внутривенные иммуноглобулины, не продемонстрировала убедительных доказательств эффективности^[5].

К числу новых групп препаратов относятся ингибиторы Янус-киназ, которые рассматриваются как терапевтическая мишень для лечения различных аутоиммунных заболеваний. Применение ингибиторов Янус-киназ у пациентов с САГ показало клиническое улучшение. Другой группой препаратов являются ингибиторы обратной транскриптазы. Их применение обосновано гипотезой о том, что они способны подавлять обратную транскрипцию эндогенных ретроэлементов. Также рассматриваются блокаторы интерферон-альфа сигнализации, в том числе антитела к интерферону-альфа или к его рецептору. Перспективным направлением считается ингибирование пути cGAS-STING, поскольку хроническая активация этого пути вовлечена в патогенез заболевания. Разрабатываются малые молекулы-ингибиторы, супрессивные олигодезоксинуклеотиды и другие агенты, которые в будущем могут стать основой для терапии. Наконец, описан благоприятный ответ на ингибитор интерлейкина-6 у пациента с мутацией в гене SAMHD1. Однако ни один из указанных методов лечения не является общепринятым^[5].

Прогноз при САГ напрямую зависит от времени дебюта симптомов, тяжести пороков развития, выраженности клинических проявлений и сопутствующих осложнений. Формы с началом в неонатальном периоде характеризуются более тяжёлым клиническим течением и высокой летальностью: до 34 % пациентов умирают на первом году жизни. Формы с дебютом после первых месяцев жизни ассоциируются с более высокой продолжительностью жизни, лучшим интеллектуальным потенциалом и более низкой летальностью — при позднем начале заболевания дети умирают в первые десять лет жизни в 8 % случаев^[1].

Пациенты с САГ нуждаются в диспансерном наблюдении офтальмолога, эндокринолога, невролога, дерматолога и кардиолога. Объём и частота контрольных обследований определяются индивидуально^[1][4].

С целью профилактики САГ показана показана медико-генетическая консультация, позволяющая оценить риск рождения больного ребёнка в семье, особенно при отягощённом наследственном анамнезе или наличии уже поражённого ребёнка^[4].