Недостаточность биотинидазы

В 1901 году учёный Уильдерс установил, что для нормального роста клеток дрожжей требуется соединение, фактор роста, которое он назвал «биосом». В 1936 году Кёгль и Тоннис выделили это вещество из яичного желтка в кристаллической форме и назвали его «биотином». Клинические проявления НБ впервые были описаны в 1971 году группой исследователей под руководством Д. Гомпертца. В 1994 году был идентифицирован ген BTD, мутации в котором лежат в основе развития НБ^[4].

Выделяют^[2]:

• тотальную недостаточность биотинидазы — <10 % от нормы активности биотинидазы в сыворотке;
• частичную недостаточность биотинидазы — 10—30 % от нормы.

НБ вызывается мутациями в гене BTD, локализованном на коротком плече 3-й хромосомы (3p25). Ген BTD состоит из четырёх экзонов и трёх интронов и кодирует фермент биотинидазу, участвующую в высвобождении и рециркуляции биотина^[2][4]. Известно более 150 мутаций гена BTD, приводящих к снижению или полной утрате активности фермента.

Наиболее частыми мутациями являются делеция семи нуклеотидов со вставкой трёх нуклеотидов c.98_104delGCGGCTGinsTCC (p. Cys33Phefs*36), которая встречается у 60 % пациентов с НБ, и миссенс-мутация c.1612C> T (p.Arg538Cys). Обе мутации в гомозиготе или компаунд-гетерозиготе приводят к тотальной НБ. Также довольно часто встречаются миссенс-вариант c.1368A>C (p.Gln456His); Q456H) и вариант c.1330G>C (p.Asp444His; D444H), которые приводят к полной НБ^[2].

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. НБ приводит к дефициту внутриклеточного биотина, который может быть парциальным (10—30 % от средней нормальной активности в сыворотке) или глубоким (менее 10 % нормальной активности в сыворотке)^[5].

Биотин является водорастворимым кофактором для четырёх биотинзависимых карбоксилаз: пируваткарбоксилазы, пропионил-КоА-карбоксилазы, β-метилкротонил-КоА-карбоксилазы и ацетил-КоА-карбоксилазы. Эти ферменты катализируют ключевые реакции глюконеогенеза, метаболизма аминокислот с разветвлённой цепью и жирных кислот, а также биосинтеза липидов^[2][4][5].

Биотинидаза участвует в обмене биотина, расщепляя биоцитин и биотинилированные пептиды с образованием свободного биотина, который далее используется для активации апокарбоксилаз. При недостаточности фермента нарушается рециркуляция витамина, что приводит к внутриклеточному дефициту биотина и вторичной недостаточности карбоксилаз. Нарушение работы карбоксилаз приводит к накоплению токсичных метаболитов (органических кислот, биоцитина, биотинильных белков и др.), вызывающих метаболический ацидоз, кетоацидоз и вторичную гипераммониемию. Наиболее уязвимой оказывается центральная нервная система, поскольку активность биотинидазы в мозге низкая, и для нормального функционирования нейронов необходимо достаточное и постоянное поступление биотина через гематоэнцефалический барьер. Это объясняет раннее развитие неврологических нарушений, которые могут предшествовать кожным проявлениям заболевания^[2][4][5].

Кожные изменения (алопеция, дерматит) связаны со снижением уровня протективных жирных кислот из-за дефицита пропионил-КоА-карбоксилазы. Поражение миелиновых волокон мозга и развитие нейросенсорной тугоухости связывают с накоплением органических кислот, биоцитина и нарушением миелинизации^[4][5].

Распространённость НБ составляет в среднем 1 случай на 40 000—60 000 новорождённых^[6]. В Российской Федерации заболевание встречается крайне редко, описаны лишь единичные клинические случаи^[2][4].

Тотальный дефицит в США встречается примерно у 1:80 000 новорождённых, частичный — у 1:31 000—1:40 000. Частота носительства мутантного гена оценивается в 1:120—1:123 человек в общей популяции^[7][6].

Более высокая распространённость заболевания отмечается в регионах с высоким уровнем близкородственных браков, например, Турция и Саудовская Аравия. В США выявлены этнические различия: заболевание чаще встречается у детей латиноамериканского происхождения и реже — у афроамериканцев^[6].

Случаи НБ зарегистрированы в США, Италии, Испании, Австрии и ряде других стран. Скрининг новорождённых на дефицит биотинидазы проводится во всех штатах США и более чем в 25 странах мира^[4][6].

Клинические проявления НБ зависят от степени снижения активности фермента и возраста дебюта заболевания. В большинстве случаев первые симптомы возникают в возрасте от 1 до 6 месяцев, реже — в первые недели жизни, подростковом или даже взрослом возрасте. При глубоком дефиците заболевание проявляется уже в раннем младенчестве, при частичном — клиническая симптоматика может отсутствовать или возникать только в условиях стресса — на фоне инфекции, лихорадки, хирургического вмешательства или длительного голодания. В редких случаях заболевание может протекать бессимптомно даже при выраженной недостаточности фермента^[2][4][5].

В раннем возрасте первыми проявления заболевания чаще всего являются судороги различного характера (тонико-клонические, миоклонические, инфантильные спазмы). Также наблюдаются мышечная гипотония, задержка психомоторного развития и дыхательные расстройства — одышка, апноэ, тахипноэ, дыхание по типу Куссмауля или ларингеальный стридор. Со стороны кожи наблюдаются себорейный и атопический дерматит, экзематозные высыпания, тотальная или гнёздная алопеция^[2][4]. Недостаточность клеточного иммунитета приводит к различным осложнениям инфекционной природы: кандидозному кератоконъюнктивиту, диспепсическим нарушениям, частым респираторным заболеваниям^[5].

При прогрессировании состояния возможно развитие метаболического ацидоза, лактатацидоза, гипераммониемии и органической ацидемии, что приводит к нарушению сознания вплоть до летаргии, комы и смерти^[4]. Другие симптомы, которые могут наблюдаться у младенцев: гепатомегалия, спленомегалия, генерализованная мышечная недостаточность и нарушения речи.

Помимо судорог и гипотонии, встречаются атаксия, мышечная дистония, пирамидная симптоматика и прогрессирующие спастические парезы, связанные с миелопатией. У ряда пациентов описаны нарушения процессов миелинизации головного мозга, морфологические изменения мозжечка и подкорковых структур, сходные с таковыми при болезни Лея. Постепенно могут развиваться сенсоневральная тугоухость и зрительные нарушения, в том числе атрофия зрительных нервов, миопия, глаукома и дисплазия сетчатки; в редких случаях отмечается внезапная потеря зрения с оптической нейропатией. Эти нарушения, как правило, необратимы, в отличие от судорог, кожных проявлений и метаболических нарушений, которые исчезают при своевременном лечении биотином^[2][5][6].

Поздний дебют заболевания обычно протекает легче и объясняется сохранением остаточной активности фермента. При позднем дебюте наблюдаются атаксия, мышечная слабость, спастические парапарезы и нарушения зрения^[2].

При частичном дефиците заболевание может протекать бессимптомно, а клинические признаки возникают лишь в периоды повышенной метаболической нагрузки. При этом могут наблюдаться эпизоды гипотонии, сыпи, выпадения волос и судорог, которые полностью исчезают при назначении биотина. У новорождённых, у которых диагноз установлен при неонатальном скрининге и лечение начато до манифестации симптомов, развитие сохраняется нормальным^[2][6].

• Биохимический анализ крови — выявляется метаболический ацидоз, низкая активность биотинидазы^[4]. Также могут выявляться повышение концентраций β-гидроксиизовалерата, β-метилкротонилглицина, β-гидроксипропионата, метилцитрата, лактата и тиглилглицина^[2]. Исследуют концентрации общего белка, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, мочевины, креатинина, калия, натрия в крови; определяют активность аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы с целью выявления поражения печени^[2].
• Биохимический анализ мочи — органическая ацидурия (повышение уровня 3-гидроксиизовалериановой кислоты в моче)^[4].
• Молекулярно-генетическое исследование — выявление мутаций в гене BTD^[4].
• Клинический анализ крови — возможно выявление нейтропении, тромбоцитопении, панцитопении, анемии^[2].

• Электроэнцефалография — в поздние сроки заболевания выявляются двусторонние биоэлектрические изменения с характерными пиками высокоамплитудной активности^[5].
• Офтальмоскопия — проводится пациентам с нарушениям зрения^[2].
• Компьютерная томография головного мозга — определяются расширение желудочковой системы и борозд головного мозга, диффузные изменения белого вещества с признаками церебральной и церебеллярной атрофии, иногда нарушения в области хвостатого и чечевицеобразного ядра по типу геморрагического инфаркта^[5].
• Магнитно-резонансная томография — подтверждаются нарушения миелинизации, отёк белого вещества, атрофические изменения коры^[5].
• Электронейромиография — выявляет нарушения проведения по периферическим нервам и работы мышц^[4].
• Тональная или речевая аудиометрия — проводится пациентам с поражением слуха^[2].

Включает:

• менингит;
• первичные иммунодефициты;
• энтеропатический акродерматит;
• нейросенсорную тугоухость;
• аутизм;
• миелопатию;
• себорейный дерматит;
• инфантильные спазмы;
• заболевания спектра оптиконевромиелита^[2];
• недостаточность синтетазы голокарбоксилаз;
• изолированный дефицит карбоксилазы;
• дефицит биотина, цинка и незаменимых жирных кислот.

Включают:

• атрофию зрительного нерва;
• приобретённую дисплазию сетчатки;
• нейросенсорную тугоухость;
• отклонения в развитии;
• парезы;
• нарушения обмена веществ;
• гипераммониемию;
• органическую ацидурию;
• рецидивирующие инфекции;
• кому;
• летальный исход^[6].

Основная цель лечения при НБ заключается в восполнении недостатка биотина и предотвращении метаболической декомпенсации. Заместительная терапия биотином считается стандартом лечения и назначается всем пациентам сразу после постановки диагноза или выявления заболевания при неонатальном скрининге. Лечение является пожизненным^[2][6].

Во время метаболических кризов пациентам требуется неотложная помощь в условиях стационара. Терапия направлена на коррекцию метаболического ацидоза, водно-электролитных нарушений и поддержание энергетического обмена. Пациенты получают внутривенные инфузии жидкости, декстрозы и бикарбоната. При тяжёлых состояниях может потребоваться перитонеальный диализ или искусственная вентиляция лёгких^[2][4].

Симптоматическая терапия подбирается индивидуально. При судорожных приступах применяются противоэпилептические препараты из группы вальпроатов, но без одновременного применения биотина они оказываются недостаточно эффективными^[2][5]. Пациентам с нарушением слуха могут быть показаны слуховые аппараты или кохлеарная имплантация, при офтальмологических нарушениях — специализированная офтальмологическая помощь. Детям с задержкой психомоторного развития необходимы коррекционные занятия и поддерживающая развивающая терапия^[2][4].

Прогноз при НБ благоприятный при своевременной диагностике и адекватном лечении. При раннем начале лечения, особенно в неонатальном периоде, удаётся предотвратить развитие тяжёлых клинических проявлений и умственной отсталости. Однако уже сформировавшиеся неврологические нарушения, включая судороги, умственную отсталость или стойкие нарушения зрения, как правило, необратимы^[4][5].

Наблюдение у врача-генетика, невролога, офтальмолога, оториноларинголога, педиатра или терапевта. Также необходимо проведение клинического анализа крови, биохимического анализа крови (альбумин, глюкоза, общий белок, общий билирубин, свободный и связанный билирубин, мочевина, креатинин, калий, натрий, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, гамма-глутамилтрансфераза) не реже 1 раза в год^[2].

Необходимо проведение профилактических прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавирусной инфекции. Также следует избегать употребления сырых яиц, так как содержащийся в них авидин связывает биотин и снижает его биодоступность. Семьям, в которых есть ребёнок с НБ, а также для пар из группы риска (оба партнёра являются носителями мутации) рекомендуется медико-генетическое консультирование. Также возможно проведение пренатальной диагностики заболевания^[2][7][8].