Синдром Мьюира — Торре

Первые описания СМТ принадлежат Э. Мьюиру (1967) и Д. Торре (1968)^[1][2].

СМТ этиологически связан с мутациями в генах системы репарации ДНК, что приводит к нарушению функции соответствующих белков и развитию микросателлитной нестабильности генома, способствующей возникновению опухолей кожи и внутренних органов. Наиболее часто у пациентов с СМТ выявляются мутации гена MSH2, реже обнаруживаются изменения в MLH1, тогда как мутации генов PMS2 и MSH6 встречаются крайне редко. В большинстве случаев синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако описаны и аутосомно-рецессивные формы, связанные с дефектами гена MYH, отвечающего за эксцизионную репарацию оснований. Эти случаи, составляющие около 35 % от общего числа, не сопровождаются микросателлитной нестабильностью. Кроме наследственных форм, существуют также спорадические случаи СМТ, которые часто ассоциированы с иммуносупрессивной терапией, особенно при применении такролимуса и циклоспорина^[1][3].

Гены системы репарации ошибочно спаренных оснований кодируют специальные белки (такие как MSH2, MSH6, MLH1 и PMS2), которые играют критическую роль в поддержании геномной стабильности, распознавая и исправляя ошибки спаривания оснований, возникающие во время репликации ДНК. При возникновении мутаций в этих генах нарушается процесс коррекции ошибок, что приводит к накоплению генетических повреждений, особенно в повторяющихся последовательностях ДНК (микросателлитах), вызывая феномен микросателлитной нестабильности. Это состояние создаёт благоприятные условия для возникновения мутаций в ключевых генах, регулирующих клеточный цикл и апоптоз, что в конечном итоге способствует неконтролируемой пролиферации клеток и развитию опухолевого процесса^[3].

Всего зарегистрировано несколько сотен случаев СМТ. Большинство зарегистрированных случаев наблюдается среди пациентов европеоидной расы из развитых стран, тогда как данные по другим регионам мира остаются ограниченными. Заболевание несколько чаще встречается у мужчин, с соотношением мужчин и женщин 3:2. Средний возраст развития злокачественных новообразований при этом синдроме составляет 53 года, при этом самый ранний зафиксированный случай проявился в 23 года, а самый поздний — в 89 лет^[3][4].

Клинические проявления СМТ включают развитие как доброкачественных, так и злокачественных кожных новообразований с сальной дифференцировкой. Характерной особенностью является преимущественная локализация сальножелезистых опухолей в зонах с наибольшей плотностью сальных желёз — на лице (лоб, нос, носогубные складки, веки, височная и щёчная области), шее, реже на волосистой части головы, ушных раковинах. Среди кожных проявлений СМТ встречаются различные типы образований^[1]:

• Аденома сальных желёз при СМТ представляет собой медленно растущее образование, проявляющееся в виде папулы диаметром около 1 см. Поверхность может быть гладкой или шероховатой, а цвет варьируется от телесно-розового до жёлто-коричневого. Формирование аденомы обычно занимает несколько лет. В области век иногда наблюдаются полиповидные элементы.
• Себацеома клинически проявляется в виде одиночного куполообразного узла или бляшки диаметром до 3 см, имеющей светло-жёлтый, жёлтый или оранжевый оттенок. Поверхность чаще гладкая, реже бородавчатая или гиперкератотическая. Наиболее типичная локализация — волосистая часть головы. При изъязвлении опухоль может напоминать базалиому или кератоакантому. В некоторых случаях себацеома сочетается с себорейным кератозом или невусом.
• Поверхностная эпителиома с сальножелезистой дифференцировкой отличается вариабельностью клинической картины. Чаще всего она представлена одиночной плоской или слегка возвышающейся бляшкой с чёткими границами и гиперкератотической поверхностью розовато-жёлтого или светло-коричневого цвета. Размеры варьируют от 0,5 мм до 4,5 см, а рост крайне медленный.
• Кератоакантома обычно имеет вид солитарного плотного узла телесного или розового цвета диаметром 1—2 см. Характерной особенностью является наличие кратерообразного углубления в центре. По периферии опухоли виден розовый валик с телеангиэктазиями.
• Карцинома сальных желёз при СМТ клинически проявляется в виде плотного безболезненного узла или инфильтрированной бляшки желтовато-розового либо жёлто-красного оттенка, спаянного с окружающими тканями. По мере прогрессирования опухоль может изъязвляться, формируя глубокий дефект с чёткими границами, приподнятыми ярко-красными краями и кратерообразным дном, покрытым серозно-гнойным отделяемым. Наиболее характерной локализацией периокулярной формы является область век (преимущественно верхнего века), тогда как экстраокулярные опухоли чаще развиваются на коже волосистой части головы, лица и шеи.
• Базально-клеточный рак с сальной дифференцировкой представляет собой особый гистологический вариант опухоли, преимущественно развивающийся в зонах с максимальной концентрацией сальных желёз — на носу, щеках, лобно-височной области и волосистой части головы. Клинические проявления отличаются значительным разнообразием, однако наиболее распространённой является нодулярная форма. Она характеризуется медленным ростом полупрозрачного куполообразного узелка телесно-розового цвета диаметром от 0,5 до 3 см, с гладкой поверхностью и выраженными телеангиэктазиями. По мере прогрессирования опухоль подвергается изъязвлению, покрываясь геморрагической коркой, при насильственном удалении которой возникает точечное кровотечение. Формируется язвенный дефект с чёткими границами и бугристым ярко-красным дном, по периферии которого могут обнаруживаться характерные полупрозрачные узелки с перламутровым оттенком. Размеры язвенной поверхности могут варьировать от нескольких миллиметров до 5 см и более в запущенных случаях.

Помимо характерных сальножелезистых новообразований, у пациентов с СМТ часто обнаруживают злокачественные опухоли внутренних органов. Наиболее распространённым является колоректальный рак, который встречается более чем у половины больных. Значительная часть пациентов страдает онкопатологией мочеполовой системы. Реже наблюдаются злокачественные поражения молочных желёз, органов дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей, а также опухоли головы и шеи и лейкозы. Характерной особенностью синдрома является высокая частота первично-множественных злокачественных новообразований, которые встречаются практически у каждого второго пациента^[1].

Дерматоскопия и конфокальная микроскопия в отражённом свете используются для характеристики кожных новообразований при СМТ^[5]:

• дерматоскопически сальные опухоли демонстрируют два основных паттерна: при образованиях с центральным кратером наблюдается картина радиально расположенных телеангиэктазий, окружающих овальный непрозрачный бело-жёлтый центр. В опухолях без центрального кратера визуализируются древовидно ветвящиеся сосуды на бело-жёлтом фоне с единичными жёлтыми комедоноподобными глобулами, соответствующими увеличенным сальным железам;
• конфокальная микроскопия выявляет чётко очерченные образования с дольками овальных клеток. По периферии определяются базалоидные клетки, а тёмные трубчатые структуры соответствуют кровеносным сосудам.

Гастро- и колоноскопия проводятся с целью выявления злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта^[5].

Рентгенография и компьютерная томография органов грудной клетки проводятся с целью выявления первичных и метастатических опухолей^[5].

Молекулярно-генетический анализ: при СМТ подавляющее большинство выявляет мутации в гене MSH2. В меньшем числе случаев могут обнаруживаться мутации в генах MSH6 и PMS2^[5].

Ключевыми диагностическими критериями СМТ служат наличие единичных или множественных опухолей сальных желёз кожи в сочетании с одной или несколькими злокачественными новообразованиями внутренних органов^[1].

Дифференциальная диагностика СМТ проводится со следующими состояниями^[1][3]:

• синдром Каудена;
• синдром Горлина — Гольца;
• синдром Брука — Шпинглера;
• синдром Бёрта — Хогг — Дьюбе;
• туберозный склероз;
• множественные кератоакантомы типа Фергюссона — Смита;
• генерализованные эруптивные кератоакантомы типа Гжибовского;
• синдром Гарднера.

Лечение СМТ включает комплексный подход, направленный на устранение как кожных, так и висцеральных проявлений заболевания. Основным методом терапии злокачественных новообразований кожи и внутренних органов является радикальное хирургическое удаление с обязательным последующим патоморфологическим и иммуногистохимическим исследованием удалённого материала^[1].

При кератоакантомах эффективно применение инъекционного введения интерферона-α2b непосредственно в область опухолевого очага. Для лечения доброкачественных сальножелезистых опухолей используют различные методы деструкции^[1]:

• физические методы (криодеструкция, лазерная вапоризация, электрокоагуляция, фотодинамическая терапия);
• химическая деструкция (применение трихлоруксусной кислоты).

Перспективным направлением терапии является комбинированное лечение с использованием интерферона-α2a в сочетании с системным приёмом изотретиноина, что позволяет не только воздействовать на существующие опухолевые очаги, но и предотвращать развитие новых образований^[1].

Лучевая терапия может применяться при СМТ, но только в качестве адъювантного метода после хирургического удаления рецидивирующей карциномы сальных желёз или региональных метастазов. Следует отметить, что использование лучевой терапии в качестве монотерапии при первичной кожной себацеозной карциноме ассоциировано с повышенными показателями смертности и частоты рецидивов^[3].

Прогноз при СМТ существенно варьирует в зависимости от типа опухолевых поражений. Большинство кожных новообразований (за исключением карциномы сальных желёз) характеризуются низким злокачественным потенциалом и минимальным риском метастазирования, что при своевременном радикальном хирургическом иссечении обеспечивает благоприятный исход. Однако себацеозные карциномы, особенно с периокулярной локализацией, отличаются агрессивным течением с высоким риском рецидивов (до 25 % случаев), сосудистой инвазией и отдалённым метастазированием, что существенно ухудшает прогноз. Общий прогноз у пациентов с СМТ остаётся неблагоприятным: высокая летальность связана с прогрессированием ассоциированных злокачественных опухолей внутренних органов^[3][5].

После установления диагноза пациенты с СМТ должны проходить ежегодное профилактическое обследование^[3]:

• колоноскопия (рекомендуется с 18 лет);
• эзофагогастродуоденоскопия (с 25—30 лет);
• для мужчин: ежегодное обследование простаты и яичек, осмотр уролога;
• для женщин: маммография, гинекологический осмотр, трансвагинальное ультразвуковое исследование и биопсия эндометрия при подозрительных изменениях;
• рентгенография органов грудной клетки;
• цитологическое исследование мочи и цервикального мазка;
• анализ кала на скрытую кровь;
• определение уровня ракового эмбрионального антигена;
• клинический анализ крови.