История биотехнологии

С Древнего мира и по XIX век люди не знали о существовании микроорганизмов, но интуитивно использовали их свойства. Они пекли хлеб, вино и пиво, квасили капусту, делали сыр и кефир — всё это были микробиологические процессы, основанные на брожении^[3]. Археологи обнаружили остатки пекарен и виноделен в Древнем Египте, Месопотамии и Греции. Шумеры, например, умели производить более 20 сортов пива^[6]. Эти процессы передавались из поколения в поколение как ремесло, а не наука^[3]. В Китае в 600 г. до н. э. соевый творог использовался для лечения фурункулов^[7].

Второй этап — классическая биотехнология — начался в XIX веке с развитием микробиологии. Ключевую роль сыграл Луи Пастер, доказавший в 1857 году, что брожение вызывают микроорганизмы, а не самопроизвольное зарождение. Он также изобрёл пастеризацию — метод уничтожения вредных микробов^[8]. В это время появились чистые культуры бактерий (работы Роберта Коха), начали производить лимонную кислоту, ферменты и витамины. В 1923 году в США запустили промышленное производство лимонной кислоты с помощью плесневых грибов. В СССР в 1930-х годах начали получать рибофлавин (B₂) и витамин B₁₂ микробиологическим путём.

Биотехнология как целенаправленное применение биологических процессов возникла из области зимотехники или зимологии, которая началась с поиска лучшего понимания промышленного брожения, в частности пива. Пиво было важным промышленным, а не только социальным товаром. В конце XIX века в Германии пивоварение вносило такой же вклад в валовой национальный продукт, как и металлургия, а налоги на алкоголь были значительным источником дохода для правительства^[9]. В 1860-х годах появились институты и прибыльные консультационные фирмы, занимавшиеся технологией пивоварения. Наиболее известным из них был частный Институт Карлсберга, основанный в 1875 году, в котором работал Эмиль Кристиан Хансен, пионер в области производства чистых дрожжей для надёжного производства пива постоянного качества. Менее известны частные консультационные фирмы консультировали пивоваренную промышленность. Одна из них, Институт Zymotechnic, была основана в Чикаго немецким химиком Джоном Эвальдом Сибелем.

Расцвет и расширение зимотехники пришлись на Первую мировую войну в связи с потребностями промышленности в обеспечении войны. Макс Дельбрюк выращивал дрожжи в огромных масштабах во время войны, обеспечивая 60 % потребностей Германии в кормах для животных^[9]. Соединения другого продукта ферментации, молочной кислоты, восполняли недостаток гидравлической жидкости, глицерина. На стороне союзников русский химик Хаим Вейцман использовал крахмал для устранения дефицита ацетона в Великобритании, ключевого сырья для производства кордита, путём ферментации кукурузы в ацетон^[10]. Промышленный потенциал ферментации превзошёл его традиционную сферу применения в пивоварении, и «зимотехника» вскоре уступила место «биотехнологии».

В условиях растущего дефицита продовольствия и истощения ресурсов некоторые задумывались о новых промышленных решениях. Венгерский учёный Карой Эреки в 1919 году в Венгрии ввёл термин «биотехнология» для обозначения технологии, основанной на преобразовании сырья в более полезные продукты. Он построил скотобойню на тысячу голов и ферму для откорма 50 000 свиней, где ежегодно выращивалось более 100 000 голов. Это было огромное предприятие, ставшее одним из крупнейших и наиболее прибыльных мясо- и жироперерабатывающих и предприятий в мире. В книге под названием «Биотехнология» Эреки далее развил идею, которая повторялась на протяжении всего XX века: биотехнология может предоставить решения для социальных кризисов, таких как нехватка продовольствия и энергии. Для Эреки термин «биотехнология» обозначал процесс, с помощью которого сырьё могло быть биологически преобразовано в социально полезные продукты^[11].

Это слово быстро распространилось после Первой мировой войны, когда «биотехнология» вошла в немецкие словари и была подхвачена за рубежом частными консалтинговыми компаниями вплоть до Соединённых Штатов. Например, в Чикаго введение сухого закона в конце Первой мировой войны побудило биологические предприятия создать возможности для производства новых ферментированных продуктов, в частности рынок безалкогольных напитков. Эмиль Зибель, сын основателя Института Zymotechnic, отделился от компании своего отца и основал собственную компанию под названием «Бюро биотехнологии», которая специализировалась на ферментированных безалкогольных напитках^[1].

Вера в то, что потребности индустриального общества могут быть удовлетворены путём ферментации сельскохозяйственных отходов, была важной составляющей «химико-урбанистического движения»^[11]. Процессы, основанные на ферментации, приводили к созданию продуктов, полезность которых постоянно росла. В 1940-х годах самым ярким примером был пенициллин. Хотя он был открыт в Англии, промышленно его начали производить в США с помощью процесса глубокой ферментации, первоначально разработанного в Пеории, штат Иллинойс^[12]. Огромные прибыли и ожидания общественности, вызванные появлением пенициллина, привели к радикальному изменению положения фармацевтической промышленности. Врачи называли его «чудодейственным лекарством», а историк его применения в военное время Дэвид Адамс предположил, что для общественности пенициллин олицетворял идеальное здоровье, которое ассоциировалось с автомобилями и домами мечты, рекламируемыми в американской рекламе военного времени.

Начиная с 1950-х годов, технологии ферментации стали достаточно развитыми, чтобы производить стероиды в промышленных масштабах^[13]. Особое значение имело усовершенствование полусинтеза кортизона, которое упростило старый 31-этапный синтез до 11 этапов^[14]. По оценкам, это достижение позволило снизить стоимость препарата на 70 %, сделав его недорогим и доступным^[15]. В XXI веке биотехнология по-прежнему играет центральную роль в производстве этих соединений и, вероятно, будет играть её в ближайшие годы^[16][17].

Ещё большие надежды на биотехнологию были возложены в 1960-х годах на процесс выращивания одноклеточного белка. Когда так называемый дефицит белка угрожал голодом всему миру, решением проблемы казалось производство продуктов питания на месте из отходов.

Возможность выращивания микроорганизмов на нефти заинтересовала учёных, политиков и коммерсантов^[1]. Крупные компании, такие как BP, поставили на это своё будущее. В 1962 году BP построила пилотный завод в Кап-де-Лавера на юге Франции, чтобы рекламировать свой продукт Toprina^[1]. Первоначальные исследования в Лавере проводил Альфред Шампанья^[18], В 1963 году началось строительство второго пилотного завода BP на нефтеперерабатывающем заводе в Гранджемуте в Шотландии^[18].

Поскольку не было общепринятого термина для обозначения новых продуктов, в 1966 году в Массачусетском технологическом институте был придуман термин «одноклеточный белок» (SCP), чтобы дать им приемлемое и интересное название, избегая неприятных ассоциаций с микробами или бактериями^[1].

Идея «пищи из нефти» стала довольно популярной в 1970-х годах, когда в ряде стран были построены установки по выращиванию дрожжей, питающихся n-парафинами. Советские учёные открыли крупные заводы по производству БВК (белково-витаминного концентрата) рядом с нефтеперерабатывающими заводами в Кстово (1973) и Киришах (1974)^[19][20].

Однако к концу 1970-х годов культурный климат полностью изменился, поскольку рост интереса к SCP происходил на фоне меняющейся экономической и культурной ситуации. В 1974 году цены на нефть катастрофически выросли, так что стоимость барреля нефти стала в пять раз выше, чем два года назад. Кроме того, несмотря на продолжающийся голод во всём мире, ожидаемый спрос также начал смещаться с людей на животных. Программа началась с идеи выращивания продуктов питания для жителей стран третьего мира, но в итоге продукт был запущен в производство как корм для животных в развитых странах. Быстро растущий спрос на корма для животных сделал этот рынок более привлекательным с экономической точки зрения. Однако окончательный крах проекта SCP был вызван сопротивлением общественности^[1].

Эти настроения были особенно сильны в Японии, где производство было ближе всего к реализации. Несмотря на весь свой энтузиазм в отношении инноваций и традиционный интерес к микробиологически произведённым продуктам питания, японцы были первыми, кто запретил производство одноклеточных белков. Японцы не смогли отделить идею новых «натуральных» продуктов от далеко не натурального определения нефти^[1]. Эти аргументы выдвигались на фоне подозрительного отношения к тяжёлой промышленности, в котором выражалась тревога по поводу мельчайших следов нефти. Таким образом, общественное сопротивление неестественному продукту привело к прекращению проекта SCP как попытки решить проблему голода в мире.

В 1989 году в СССР общественная озабоченность проблемами окружающей среды заставила правительство закрыть (или переоборудовать на другие технологии) все 8 заводов по производству парафинопитающихся дрожжей, которые на тот момент принадлежали Министерству микробиологической промышленности СССР.

В конце 1970-х годов биотехнология предложила ещё одно возможное решение социального кризиса. Рост цен на нефть в 1974 году увеличил стоимость энергии в западном мире в десять раз. В ответ на это правительство США продвигало производство газохола, бензина с добавлением 10 % спирта, как ответ на энергетический кризис^[9]. В 1979 году, когда Советский Союз ввёл войска в Афганистан, администрация Картера в ответ прекратила поставки сельскохозяйственной продукции, что привело к переизбытку сельскохозяйственной продукции в США. В результате ферментация сельскохозяйственного излишка для синтеза топлива казалась экономичным решением проблемы нехватки нефти, усугублённой ирано-иракской войной. Однако прежде чем новый курс был взят, политическая ситуация снова изменилась: в январе 1981 года к власти пришла администрация Рейгана, и на фоне падения цен на нефть в 1980-х годах она прекратила поддержку газохольной промышленности ещё до её зарождения^[1].

Биотехнология казалась решением серьёзных социальных проблем, включая голод в мире и энергетический кризис. В 1960-х годах для решения проблемы голода в мире требовались радикальные меры, и биотехнология казалась ответом на этот вызов. Однако эти решения оказались слишком дорогостоящими и социально неприемлемыми, и идея решения проблемы голода в мире с помощью продуктов питания, произведённых с помощью SCP, была отвергнута. В 1970-х годах на смену продовольственному кризису пришёл энергетический, и здесь биотехнология также казалась ответом на этот вызов. Но вновь затраты оказались непомерно высокими из-за падения цен на нефть в 1980-х годах. Таким образом, на практике потенциал биотехнологии в этих ситуациях не был полностью реализован. Однако вскоре ситуация изменилась с появлением генной инженерии.

Третий, современный этап — молекулярная биотехнология — начался в 1972 году с создания первой рекомбинантной ДНК — фактически рождением генной инженерии. Американский учёный Пол Берг разработал метод клонирования ДНК, а в 1975 году уже стали создавать микроорганизмы с заданными свойствами. В 1980 году компания Exxon получила патент на бактерию, перерабатывающую нефть. С этого момента биотехнология вышла за рамки медицины и сельского хозяйства, охватив экологию, энергетику и промышленность.

В Bell Labs в период с 1955 по 1960 год был изобретён MOSFET^{[21][22][23][24][25][26]}. Два года спустя, в 1962 году, Л. К. Кларк и К. Лайонс изобрели биосенсор^[27]. Позже были разработаны биосенсорные MOSFET (BioFET), которые с тех пор широко используются для измерения физических, химических, биологических и экологических параметров^[28].

Первым BioFET был ионно-чувствительный полевой транзистор (ISFET), изобретённый Пьетом Бергвелдом для электрохимических и биологических применений в 1970 году^[29][30]. Адсорбционный FET (ADFET) был запатентован П. Ф. Коксом в 1974 году, а водородочувствительный MOSFET был продемонстрирован И. Лундстромом, М. С. Шивараманом, К. С. Свенсоном и Л. Лундквистом в 1975 году^[28]. ISFET — это особый тип MOSFET с затвором, расположенным на определённом расстоянии^[28], в котором металлический затвор заменён ионно-чувствительной мембраной, раствором электролита и электродом сравнения^[31]. ISFET широко используется в биомедицинских приложениях, таких как обнаружение гибридизации ДНК, обнаружение биомаркеров в крови, обнаружение антител, измерение уровня глюкозы, измерение pH и генная инженерия^[31].

К середине 1980-х годов были разработаны другие BioFET, в том числе газовый детектор FET (GASFET), датчик давления FET (PRESSFET), химический полевой транзистор (ChemFET), ISFET (REFET), фермент-модифицированный FET (ENFET) и иммунологически модифицированный FET (IMFET)^[28]. К началу 2000-х годов были разработаны такие BioFET, как полевой транзистор ДНК (DNAFET), генно-модифицированный FET (GenFET) и BioFET с клеточным потенциалом (CPFET)^[31].

Имея корни в промышленной микробиологии, уходящие вглубь веков, новая биотехнологическая отрасль начала быстро развиваться в середине 1970-х годов. Каждое новое научное достижение становилось событием, освещаемым в СМИ с целью привлечения инвестиций и поддержки общественности^[32]. Хотя рыночные ожидания и социальные выгоды от новых продуктов часто преувеличивались, многие люди были готовы рассматривать генную инженерию как следующий большой шаг в технологическом прогрессе. К 1980-м годам биотехнология стала зарождающейся реальной отраслью, дав название новым торговым организациям, таким как Biotechnology Industry Organization (BIO).

После синтеза человеческого инсулина основное внимание было сосредоточено на потенциальных источниках прибыли в фармацевтической промышленности: гормоне роста человека и интерфероне, который обещал стать чудодейственным средством от вирусных заболеваний. В 1970-х годах главной целью был рак, поскольку всё чаще это заболевание связывали с вирусами^[33] . К 1980 году новая компания Biogen начала производить интерферон с помощью рекомбинантной ДНК. Появление интерферона и возможность излечения рака привлекли в общество средства для исследований и усилили энтузиазм иначе неопределённого и нерешительного общества. Кроме того, к бедствию рака в 1970-х годах в 1980-х добавился СПИД, открывший огромный потенциальный рынок для успешной терапии и, в более ближайшей перспективе, рынок диагностических тестов на основе моноклональных антител^[34]. К 1988 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило в качестве лекарственных средств только пять белков, полученных из генетически модифицированных клеток: синтетический инсулин, гормон роста человека, вакцина против гепатита B, альфа-интерферон и тканевой активатор плазминогена (TPa) для расщепления тромбов. Однако к концу 1990-х годов было одобрено ещё 125 генетически модифицированных лекарственных средств^[34].

Мировой экономический кризис в 2008 году привёл к ряду изменений в способах финансирования и организации биотехнологической отрасли. Во-первых, она привела к сокращению общего объёма финансовых инвестиций в этот сектор во всём мире; во-вторых, в некоторых странах, таких как Великобритания, она привела к сдвигу от бизнес-стратегий, ориентированных на первичное публичное размещение акций (IPO), к поиску возможностей для продажи бизнеса^[22]. К 2011 году финансовые инвестиции в биотехнологическую отрасль начали снова расти, и к 2014 году глобальная рыночная капитализация достигла 1 триллиона долларов США^[22].

Генная инженерия также достигла сельскохозяйственной сферы. С момента появления на рынке генетически модифицированного томата Flavr Savr в 1994 году был достигнут огромный прогресс^[34]. Ernst & Young сообщила, что в 1998 году 30 % урожая сои в США, как ожидалось, будет получено из генетически модифицированных семян. В 1998 году около 30 % урожая хлопка и кукурузы в США также, как ожидалось, будет получено с помощью генной инженерии^[34].

Генная инженерия в биотехнологии возродила надежды на создание терапевтических белков, лекарств и самих биологических организмов, таких как семена, пестициды, модифицированные дрожжи и модифицированные клетки человека для лечения генетических заболеваний. С точки зрения коммерческих промоутеров, научные прорывы, приверженность промышленности и официальная поддержка наконец-то сошлись воедино, и биотехнология стала нормальной частью бизнеса. Сторонники экономической и технологической значимости биотехнологии больше не были иконоборцами^[1]. Их идеи наконец были приняты и включены в политику правительств и промышленности.

Биотехнология в XXI веке стала одной из самых динамично развивающихся отраслей науки и экономики. По оценкам, мировой рынок биотехнологий в 2023 году достиг 1,38 трлн долларов, а к 2033 году может вырасти до 4,25 трлн долларов — это рост около 12 % в год^[35]. В России рынок активно развивается: по прогнозам экспертов, он удвоится за ближайшие десять лет благодаря государственной поддержке, росту спроса и развитию научных исследований^[36]. Некоторые глобальные тенденции на 2025 год:

• редактирование генома с помощью CRISPR/Cas9;

В 2023–2024 годах прошли успешные клинические испытания CRISPR-терапии при серповидноклеточной анемии, бета-талассемии и даже ВИЧ. В Сколтехе и МГУ ведутся работы по редактированию генома растений и животных. В 2023 году создана ГМ-пшеница, устойчивая к засухе — важный шаг для адаптации к изменению климата^[37].

• мРНК-технологии;

После успеха вакцин от COVID-19 (Pfizer/BioNTech, Moderna) ведутся разработки мРНК-препаратов против рака, гриппа, ВИЧ и редких заболеваний. Компания CureVac тестирует мРНК-лекарства для терапии моногенных болезней^[38]. В НМИЦ гематологии проводятся испытания CAR-T-терапии — метода иммунотерапии при лейкозах^[39].

• синтетическая биология;

В ИБХ РАН и Курчатовском институте создают искусственные белки, биополимеры и наноматериалы. Идёт работа над заменой пластика биоразлагаемыми аналогами^[40][41].

• биоинженерия органов и 3D-биопечать;

Разрабатываются технологии напечатанных на чипе почек и сердец, а также выращивание тканей для трансплантации^[42].

• искусственное мясо (cultured meat).

Продукт из культивированных клеток животных уже продаётся в Сингапуре и США (компании UPSIDE Foods, Good Meat)^[43].