Синдром Таттон–Браун — Рахман

СТБР впервые был описан в 2014 году исследователями Катриной Таттон-Браун и Назнин Рахман, которые изучили тринадцать пациентов с данной патологией. У всех наблюдались высокий рост, увеличенная окружность головы и характерные черты лица, включая округлую форму, массивные нависающие брови и узкие глазные щели. У одиннадцати пациентов была диагностирована умственная отсталость умеренной степени, а у двух — лёгкой степени. Среди менее распространённых симптомов встречались пороки сердца (дефекты межпредсердной перегородки), судороги, пупочная грыжа и сколиоз. Ген DNMT3A, мутации в котором приводят к развитию этого синдрома, был идентифицирован ещё в 1999 году^[1].

Не разработана.

Развитие СТБР связано с мутацией в гене DNMT3A. Ген DNMT3A кодирует один из ключевых ферментов семейства ДНК-метилтрансфераз, ответственных за процесс метилирования цитозиновых остатков с образованием 5-метилцитозина: ДНК-метилтрансферазу-3α . Этот фермент играет критическую роль в установлении родительского паттерна метилирования во время гаметогенеза, а также в восстановлении правильных паттернов метилирования в ходе эмбрионального развития^[2].

В основе патогенеза СТБР лежит нарушение функции гена DNMT3A, кодирующего ДНК-метилтрансферазу-3α — ключевой фермент, обеспечивающий de novo метилирование ДНК. Этот процесс играет критическую роль в регуляции экспрессии генов, особенно во время эмбриогенеза, влияя на рост, развитие нервной системы и формирование тканей. Патогенные мутации в DNMT3A приводят к потере нормальной функции фермента, что проявляется характерными клиническими признаками: чрезмерным ростом, когнитивными нарушениями, специфическими чертами лица и повышенной склонностью к онкологическим заболеваниям. Особое значение имеют мутации, затрагивающие аминокислотный остаток Arg882. Они не только инактивируют фермент, но и могут оказывать доминантно-негативный эффект — мутантный белок нарушает работу оставшихся нормальных молекул DNMT3A, усугубляя эпигенетические нарушения^[1][2].

Частота встречаемости и распространённость СТБР в настоящее время остаются неизвестными. С момента первого описания синдрома в 2014 году выявлено более 450 человек с этим диагнозом. Наблюдения показывают, что синдром с одинаковой вероятностью поражает как мужчин, так и женщин^[3].

Клиническая картина

Клинические проявления СТБР отличаются значительной вариабельностью у разных пациентов^[3].

Одним из характерных признаков СТБР является особый фенотип лица. У пациентов обычно наблюдаются низко посаженные, густые горизонтальные брови, выступающие верхние центральные резцы, округлые черты лица и уменьшенное расстояние между верхним и нижним веками. Практически у всех пациентов отмечаются признаки избыточного роста. У большинства новорождённых с этим синдромом регистрируется макроцефалия, а в дальнейшем развивается высокий рост. Пациенты с СТБР имеют повышенную массу тела, а в части случаев диагностируется клинически значимое ожирение^[3].

Степень умственной отсталости может варьировать от лёгкой до тяжёлой. Характерны различные формы задержки развития, включая нарушения моторных функций, задержку речевого развития, трудности в освоении языковых навыков, когнитивные нарушения и проблемы с социальной адаптацией. Невербальные и пространственные навыки мышления обычно страдают в большей степени, чем вербальные способности. Психиатрические и поведенческие расстройства являются частым компонентом синдрома. Наиболее распространённым диагнозом в этой сфере является расстройство аутистического спектра. Среди других возможных нарушений отмечаются тревожные состояния, агрессивное поведение, психотические расстройства, биполярное аффективное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство^[3].

Гипермобильность суставов, проявляющаяся чрезмерной подвижностью и увеличенной амплитудой движений, наблюдается у многих пациентов с СТБР, причём степень выраженности этого признака может значительно варьировать^[3].

Сниженный мышечный тонус, является распространённым симптомом, который проявляется уже в младенческом возрасте у детей с СТБР^[3].

Кифосколиоз и другие аномалии позвоночника часто встречаются у пациентов с СТБР^[3].

Эпилептические приступы регистрируются примерно у 20 % пациентов с СТБР, причём они могут возникать как на фоне лихорадки, так и без неё^[3].

У пациентов с СТБР часто выявляются дилатации корня аорты, врождённые пороки сердца, пролапс митрального клапана, кардиомиопатии и различные аритмии^[3].

У мальчиков с СТБР примерно в 20 % случаев наблюдается крипторхизм. В медицинской литературе также описаны единичные случаи пузырно-мочеточникового рефлюкса и гипоспадии^[2].

Также у пациентов с СТБР выявляются нарушения прикуса, повышенную склонность к развитию кариеса, а также аномалии развития зубов, в том числе сдвоенные зубы^[2].

Инструментальная диагностика

При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга у пациентов с синдромом Таттон-Браун — Рахман могут выявляться различные структурные аномалии. Наиболее часто обнаруживаются такие патологические изменения как вентрикуломегалия (расширение желудочков мозга) и мальформация Арнольда — Киари (аномалия развития, при которой происходит опущение миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие)^[2].

Рентгенография скелета позволяет выявить сколиоз, кифоз или их сочетание^[1].

Лабораторная диагностика

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутации в гене DNMT3A методом секвенирования^[1].

Пренатальная диагностика

Пренатальная диагностика СТБР возможна при проведении инвазивных исследований — биопсии ворсин хориона или амниоцентеза с последующим секвенированием гена DNMT3A для выявления патогенных мутаций^[1].

Дифференциальная диагностика СТБР проводится со следующими состояниями^[2][3]:

• BRWD3-ассоциированное расстройство с избыточным ростом и интеллектуальной недостаточностью;
• CHD8-ассоциированное нейроразвивающее расстройство с избыточным ростом;
• синдром Коэна — Гибсона;
• синдром Уивера;
• синдром ломкой X-хромосомы;
• синдром Симпсона — Голаби — Бемеля;
• синдром Малана;
• синдром Сотоса;
• SUZ12-ассоциированное расстройство с избыточным ростом и интеллектуальной недостаточностью;
• синдром Хейна — Спроула — Джексона;
• синдром Марфана.

Онкологические заболевания представляют собой серьёзное потенциальное осложнение СТБР. Среди злокачественных новообразований наиболее часто встречаются острый миелоидный лейкоз, нейробластома, медуллобластома, аденома гипофиза и доброкачественная глиома^[2][3].

Терапия при СТБР направлена на симптоматическую коррекцию и поддержание основных функций организма. В комплекс лечебных мероприятий входят программы физической реабилитации, а также регулярные нейрореабилитационные процедуры, включающие лечебную гимнастику, массаж. Важными компонентами лечения являются физиотерапевтические процедуры и психологическое сопровождение. Для оптимальной социальной адаптации пациентам требуется обучение по специальным образовательным программам^[1].

Перспективы пациентов определяются степенью выраженности врождённых аномалий, тяжестью клинических проявлений и наличием сопутствующих осложнений. Способность к самостоятельной жизни во многом зависит от уровня интеллектуального развития и когнитивных возможностей каждого конкретного пациента^[1].

Данные о влиянии синдрома на продолжительность жизни остаются ограниченными. Поскольку многие взрослые с нарушениями развития не проходили углублённое генетическое тестирование, а связь мутаций в гене DNMT3A с клинической картиной была установлена лишь в 2014 году, существует высокая вероятность, что случаи этого синдрома у взрослого населения часто остаются нераспознанными и неучтёнными^[2].

Единых стандартов диспансерного наблюдения пациентов с СТБР нет, поэтому объём обследований определяется индивидуально на основании клинической картины и факторов риска. При каждом визите пациента с СТБР необходимо проводить комплексный мониторинг, включающий оценку физического развития (рост, вес, окружность головы), динамики психомоторного развития, поведенческих особенностей, двигательных навыков и способностей к самообслуживанию. Особое внимание следует уделять выявлению новых неврологических симптомов, возможных судорожных приступов, признаков синдрома обструктивного апноэ сна и симптомов злокачественных процессов. При наличии любых настораживающих признаков рекомендуется незамедлительное проведение развёрнутого клинического анализа крови с лейкоцитарной формулой и дополнительных исследований по показаниям^[2].

Не разработана.