Метахроматическая лейкодистрофия

Впервые состояние, позже названное МЛ, описал в 1925 году немецкий невролог Шольц, наблюдавший детей с прогрессирующей неврологической деградацией и дегенерацией белого вещества мозга. В1950-х годах нейропатологи выявили уникальные гистологические признаки — накопление липидов в глиальных клетках, а в 1963—1965 годах исследователи Остин и Грейвел определили биохимический дефект: дефицит фермента арилсульфатазы А, необходимого для расщепления сульфатидов в лизосомах, что позволило классифицировать МЛ как лизосомную болезнь накопления. В 1970—1980-х годах Густавсон и Хагберг картировали ген ARSA на 22-й хромосоме и установили аутосомно-рецессивный тип наследования, а в конце XX века выделили три клинических подтипа по возрасту дебюта: поздний инфантильный, ювенильный и взрослый^[3].

Выделяют три клинических подтипа МЛ в зависимости от возраста появления первых симптомов^[4]:

• поздний инфантильный (дебют в возрасте до 2,5 лет);
• ювенильный (дебют от 2,5 до 16 лет), который дополнительно подразделяется на ранний ювенильный (дебют до 6 лет) и поздний ювенильный (дебют после 6 лет).;
• взрослый (дебют в возрасте 16 лет и старше).

МЛ вызвана дефицитом лизосомного фермента арилсульфатазы А или сфинголипидного активаторного белка Б в результате мутаций в генах ARSA и PSAP соответственно. Описано около 261 уникальных мутации в гене ARSA и 64 уникальных мутаций в гене PSAP, приводящих к развитию МЛ. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно^[1].

Мутации в генах ARSA и PSAP приводят к недостаточности соответствующих белков, причём дефицит арилсульфатазы А не может быть компенсирован другими ферментами. Мишенью всех лизосомных ферментов, включая арилсульфатазу А, являются лизосомы благодаря наличию остатков маннозо-6-фосфата, которые присоединяются к ферментам во время их прохождения через аппарат Гольджи, а после попадания внутрь лизосомы остаток маннозо-6-фосфата отщепляется от фермента^[1][5].

При МЛ нерасщеплённые макромолекулы накапливаются внутри лизосом и со временем мигрируют в другие клеточные компартменты. Прогрессирование заболевания и нарушение функции лизосом приводят к вторичному дефициту других лизосомных ферментов, следствием чего является полное нарушение функционирования лизосомной системы. При этом образуется большое количество лизосом, однако вновь образованные лизосомы также нефункциональны из-за наследственных нарушений. Таким образом, лизосомная система отключается, что вызывает нарушения эндоцитоза, аутофагии, индуцирует воспалительные реакции и гибель поражённой клетки^[5].

При МЛ происходит демиелинизация, которая влечёт за собой неврологические нарушения. Точные механизмы демиелинизации при МЛ остаются неизвестными. Предполагают, что причинами демиелинизации являются повышение концентрации сульфатидов и уменьшение количества продуктов их расщепления, что обуславливает нестабильность миелиновой оболочки. Кроме того, накопление сульфатидов на мембране эндоплазматического ретикулума вызывает выделение кальция в цитоплазму, и изменение кальциевого гомеостаза приводит к клеточному стрессу и апоптозу^[5].

Накопление сульфатидов ведёт к дегенерации нейронов, дисфункции астроцитов и к запуску воспалительного ответа: у пациентов с МЛД как в плазме, так и в спинномозговой жидкости повышены концентрации моноцитарного хемотаксического белка 1, антагониста рецептора интерлейкина 1, интерлейкина-8, макрофагального белка воспаления 1β и сосудистого эндотелиального фактора роста. Активация комплемента через альтернативный путь усиливает повреждение миелина при МЛД, индуцируя или усиливая иммунный ответ против миелина. Накопление сульфатида и демиелинизация в периферической нервной системе способны индуцировать высвобождение воспалительных цитокинов, активировать эндоневральные макрофаги, а также рекрутировать воспалительные миелоидные клетки и лимфоциты с периферии. Эти процессы участвуют в апоптозе и могут привести к прогрессированию демиелинизации и нейровоспаления^[5].

МЛ получила своё название из-за наличия метахроматических гранул в поражённых клетках, образованных в результате накопления сульфатидов — сфинголипидов, содержащихся в миелине. Физиологический субстрат арилсульфатазы А — сульфатид, однако фермент гидролизует сульфатную группу только в том случае, если сульфатид образует комплекс с небольшим белком-активатором сапозином Б, который превращает гидрофобный субстрат в растворимую форму. При дефиците арилсульфатазы А или сапозина Б сульфатиды не расщепляются и накапливаются в олигодендроцитах, микроглии, нейронах центральной нервной системы, шванновских клетках, макрофагах периферической нервной системы, а также в клетках внутренних органов, например, жёлчного пузыря^[5].

МЛ входит в число самых частых лейкодистрофий: её распространённость в популяции составляет 1 случай на 40 000 человек, что соответствует примерно 160 000 больных во всём мире. Однако в некоторых изолированных популяционных группах заболеваемость значительно выше: среди евреев-хаббанитов — 1 на 75, у индейцев навахо — 1 на 2500, а в арабских общинах Израиля — 1 на 8000^[5].

Распространённость МЛ на территории России не определена. Имеются единичные описания клинических наблюдений пациентов с данным заболеванием^[6].

Клинические проявления МЛ зависят от подтипа^[1][5]:

• клиническая манифестация при позднем инфантильном подтипе МД начинается до 3 лет. Эта форма считается наиболее распространённой и самой тяжёлой, характеризуется серьёзным дефицитом фермента арилсульфатазы А, что влечёт за собой быструю нейродегенерацию. При данном подтипе наблюдаются слабость, спастичность, истощение мышц, неспособность самостоятельно сидеть и держать голову, нарушение походки. Заболевание ведёт к тяжёлой психомоторной отсталости, нарушениям глотательных рефлексов и дыхания. Кроме поражения центральной нервной системы, выявляется периферическая невропатия, которая связана с замедлением проводимости по двигательным и чувствительным нервам. Симптомам поражения центральной нервной системы часто предшествует быстро прогрессирующая периферическая невропатия, характеризующаяся неловкостью движений, мышечной слабостью, сенсорной недостаточностью и арефлексией. Однако по мере прогрессирования заболевания симптомы периферической невропатии постепенно маскируются развитием спастического тетрапареза и других проявлений дисфункции центральной нервной системы. Симптомами поражения периферической нервной системы также являются нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, невропатическая боль и деформация стопы;

• ювенильный подтип МЛ развивается в возрасте 3-16 лет и характеризуется менее выраженными клиническими проявлениями по сравнению с позднем инфантильным подтипом. При ювенильном подтипе часто отмечаются когнитивные ухудшения и поведенческие изменения, за которыми следуют ухудшение центральной и периферической моторики и эпилепсия. Часто возникают проблемы с обучением ребёнка и трудности с поведением. Наблюдается быстрая прогрессия заболевания, и при отсутствии терапии летальный исход наступает в течение нескольких лет от начала заболевания;

• клиническая манифестация при взрослом подтипе МД начинается в позднем подростковом возрасте, обычно после 16 лет. Наблюдаются психозы, когнитивные и поведенческие изменения, атаксия, полиневропатия и эпилептические припадки. У пациентов отмечаются депрессивные расстройства и внезапные перемены настроения. Характерной чертой являются психотические симптомы, такие как галлюцинации и иллюзии, что может быть связано с нарушением кортикокортикальных и кортико-субкортикальных связей, особенно лобных долей. Взрослая форма МД встречается намного реже, чем другие формы, прогрессирует медленно, часто ошибочно диагностируется как деменция с ранним началом или шизофрения.

Существует некоторая корреляция между генотипом и фенотипом при МЛД. Например, нулевые аллели часто ведут к полному отсутствию активности фермента арилсульфатазы А и ранней прогрессии заболевания. При ювенильном и взрослом подтипах симптомы появляются значительно позже, что обусловлено остаточной активностью фермента. Начало заболевания и фенотип могут отличаться даже у родных братьев и сестёр, имеющих одинаковые мутации^[5].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования позволяет выявить мутации в генах ARSA и PSAP^[5].

Гистологическое исследование биоптата периферических нервов: возможно выявление метахроматических липидных отложений^[2].

Клинический анализ ликвора: возможно повышение концентрации белка^[2].

Магнитно-резонансная томография головного мозга: наблюдаются характерные изменения белого вещества в зависимости от формы заболевания. На начальных стадиях позднего инфантильного подтипа демиелинизация начинается с теменно-затылочной центральной части белого вещества, затем вовлекается лобная центральная часть. При ювенильном подтипе в первую очередь поражается центральное и перивентрикулярное белое вещество, а по мере прогрессирования заболевания могут также затрагиваться субкортикальные структуры белого вещества. В крайне тяжёлых случаях отмечается поражение проекционных волокон, а также появление «тигроидного паттерна» (полос, связанных с сохранением миелина в перивенулярных областях); иногда поражается мозолистое тело. Изменений в мозжечке обычно не наблюдается, а миелинизация субкортикальных волокон сохраняется^[1][5].

Электромиография: возможно выявление картина демиелинизирующей полиневропатии, поражающей как суммарные мышечные потенциалы действия, так и сенсорные потенциалы действия^[2].

Пренатальная диагностика проводится посредством оценки активности фермента арилсульфатазы А в клетках амниотической жидкости спектрофотометрическим методом. Кроме того, активность арилсульфатазы А можно определить при биопсии ворсин хориона^[5].

Дифференциальная диагностика МЛ проводится со следующими заболеваниями^[2]:

• болезнь Краббе;
• X-сцепленная адренолейкодистрофия;
• болезнь Канаван;
• пероксисомные нарушения биогенеза (например, болезнь Целльвегера);
• болезнь полиглюкозановых телец;
• фукозидоз;
• детская шизофрения.

К возможным осложнениям МЛ относятся^[4]:

• невропатия;
• судороги;
• аномалии жёлчного пузыря;
• атрофия зрительного нерва;
• дисфагия;
• сколиоз;
• потеря зрения;
• метаболический ацидоз;
• нарушения водно-электролитного баланса;;
• детский церебральный паралич

Этиологического лечения данного заболевания не существует, поэтому основное внимание уделяется улучшению качества жизни путём контроля симптомов. Симптоматическая поддерживающая терапия включает купирование нейрокогнитивных и нейропсихиатрических нарушений, эпилепсии, дистоний, спастичности, проблем с кормлением и запоров с применением противосудорожных препаратов широкого спектра действия, миорелаксантов, антихолинергических средств, обезболивающих, а также использование питательных трубок и слабительных; при бессоннице и депрессивных состояних назначают антидепрессанты, а для восстановления подвижности и функций — физическую, трудовую, когнитивную и гимнастику для походки. Наиболее перспективным методом считается комбинация генной терапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, которая наиболее эффективна при бессимптомном или раннем симптоматическом течении ювенильного подтипа. Также разрабатываются такие подходы, как генная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых клеток, а также заместительная ферментная терапия и терапия малыми молекулами^[2][5].

МЛ является прогрессирующим заболеванием, приводящим к потере всех мышечных и психических функции. Продолжительность жизни часто зависит от возраста, в котором поставлен первый диагноз. Прогноз различается в зависимости от подтипа^[2]:

• при позднем инфантильном подтипе прогноз наиболее неблагоприятный, прогрессирование приводит к смерти обычно в течение 5-6 лет;
• при ювенильном подтипе прогрессирование медленнее, и пациенты могут дожить до раннего взрослого возраста;
• при взрослом подтипе течение заболевания может быть статичным или с медленным прогрессированием.

По данным исследований, десятилетняя выживаемость от начала симптомов составляет при позднем инфантильном подтипе 40 %, при раннем ювенильном подтипе — 80 %, а при ювенильном и взрослом — 44,3 % и 69,6 %^[4].

Пациенты с МЛ нуждаются в диспансерном наблюдении эпилептолога, диетолога, гастроэнтеролога, педиатра и офтальмолога. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально^[2].

Профилактика МЛ основана на генетическом консультировании, учитывающем аутосомно-рецессивный тип наследования заболевания. При обращении семьи с уже больным ребёнком специалист разъясняет, что при каждой последующей беременности риск родить ещё одного больного составляет 25 %, при этом 50 % — вероятность рождения бессимптомного носителя и 25 % — полностью здорового ребёнка. Для родственников пациента из группы риска возможно проведение тестирования на носительство, а для беременных с повышенным риском — пренатальная диагностика, но при условии, что у поражённого члена семьи предварительно выявлены оба патогенных варианта гена ARSA^[2].