Синдром Слая

Название «синдром Слая» происходит от имени американского биохимика Уильяма Слая, который в 1973 году вместе с коллегами исследовал клинический случай двухлетнего мальчика с характерным комплексом симптомов: гепатоспленомегалией, аномалиями скелета и отставанием в умственном развитии^[2][3].

СЛ связан с мутацией в гене GUSB. Ген GUSB, кодирующий β-глюкуронидазу, расположен на хромосоме 7 (7q11.21-q11.22) и содержит 12 экзонов. Описано более 300 уникальных вариантов гена GUSB, связанных с развитием СС. Выявлена одна распространённая патогенная замена — c.526C>T (p.Leu176Phe), особенно часто встречающаяся у лиц испанского происхождения. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путём^[4].

Патогенные варианты в гене GUSB приводят к почти полному отсутствию β-глюкуронидазы — лизосомального фермента, отвечающего за расщепление гликозаминогликанов. Гликозаминогликаны представляют собой длинные сульфатированные полисахариды, участвующие в ключевых клеточных функциях, таких как передача сигналов, внутриклеточный транспорт, аутофагия и регуляция митохондриальной активности. При СС наблюдается накопление трёх типов гликозаминогликанов: гепарансульфата, дерматансульфата, а также хондроитин-4-сульфата и хондроитин-6-сульфата. Дисфункция метаболизма гликозаминогликанов и прямое токсическое действие нерасщепленных молекул приводят к нарушению лизосомальной функции и последующему сбою клеточных процессов, что лежит в основе клинических проявлений и развития мультисистемного поражения организма^[4].

СС является ультраредким заболеванием, расчётная распространённость которого составляет менее 1 случая на 1 000 000 человек. Истинная распространённость, вероятно, недооценена из-за задержек диагностики, ошибочных диагнозов или смерти пациентов до установления диагноза. Чёткой географической или расово-этнической предрасположенности не выявлено: пациенты зарегистрированы более чем в 30 странах на всех обитаемых континентах. Тем не менее в некоторых популяциях описаны группы больных с одинаковыми генетическими вариантами (например, в Бразилии), что позволяет предположить эффект основателя^[4].

Клиническая картина СС отличается значительной вариабельностью^[5][6]:

• наблюдается диспропорциональный низкий рост за счёт укорочения туловища, обусловленный дисплазией тел позвонков и искривлением позвоночника, часто становится очевидным до двухлетнего возраста. Даже у лиц с изначально нормальным ростом скорость роста преждевременно замедляется, поэтому конечный взрослый рост ниже среднего на два стандартных отклонения;
• дизостоз множественный может быть одним из первых заметных проявлений СС. Помимо диспропорционального низкорослости, отмечаются прогрессирующий сколиоз, кифоз, пояснично-крестцовый горб и стеноз позвоночного канала, чаще всего затрагивающий шейный отдел. Атлантоаксиальная нестабильность является следствием гипоплазии зубовидного отростка. Накопление гликозаминогликанов в суставных капсулах, связках и других тканях приводит к очень частому ограничению подвижности суставов и развитию контрактур. Особенно это заметно в тазобедренных суставах, где уплощение вертлужных впадин способствует высокой частоте болей в бедре, трудностям при ходьбе и развитию остеоартрита в позднем детстве и подростковом возрасте. Также могут развиваться вальгусная деформация коленных суставов и косолапость. Накопление гликозаминогликанов может вызывать синдром запястного канала;
• характерны высокая частота кондуктивной или смешанной тугоухости, что способствует задержке речевого развития, которая обычно становится заметна только после 18-24 месяцев. Также отмечается задержка в достижении этапов общего и мелкомоторного развития, что является результатом скелетной дисплазии в сочетании с накоплением гликозаминогликанов в центральной нервной системе. Это может проявляться на первом году жизни, когда младенцы позже начинают сидеть, ползать, стоять и ходить;
• большинство детей с СС имеют умеренную или тяжёлую умственную отсталость. Кроме того, поведенческие нарушения, такие как импульсивность, гиперактивность, бессонница, агрессия (удары, пинки) также являются характерными для данной группы пациентов;
• макроцефалия, грубые волосы и гипертрофия дёсен могут присутствовать уже в неонатальном периоде. Черты лица грубеют с возрастом; у пациентов могут развиваться макроглоссия, помутнение роговицы, густые брови и утолщение губ. Стоматологические проблемы включают широко расставленные зубы и плохую эмаль;
• накопление гликозаминогликанов в верхних дыхательных путях и евстахиевых трубах приводит к рецидивирующему бактериальному острому среднему отиту, а также к инфекциям верхних дыхательных путей. У пациентов острый средний отит часто приводит к хроническому отиту и, как следствие, к кондуктивной тугоухости. Макроглоссия в сочетании с гипертрофией аденоидов и нёбных миндалин способствуют обструктивной болезни лёгких. Также возникают синдром обструктивного апноэ сна, инфекции нижних дыхательных путей и рестриктивная болезнь лёгких;
• гепатоспленомегалия вследствие накопления гликозаминогликанов является частой находкой. Также распространены пупочные, паховые и диафрагмальные грыжи. В отличие от других типов мукополисахаридозов, холестатическая желтуха является частым проявлением СС и может быть следствием застоя в печёночных синусах у плода и связанной с этим дисфункции печени.

Анализ мочи с использованием метода электрофореза позволяет выявить повышенную концентрацию гликозаминогликанов^[6].

Молекулярно-генетический анализ с использованием секвенирования позволяет выявить мутацию в гене GUSB^[6].

Обзорная рентгенография скелета позволяет выявить признаки множественного дизостоза, включая утолщение кортикального слоя костей, аномальную турецкое седло J-образной формы, грудино- или веслообразные рёбра, короткие утолщённые ключицы, платиспондилию (уплощение тел позвонков) и переднее заострение (клювовидная деформация) нижнегрудных и поясничных позвонков, округлые крылья подвздошных костей, уплощённые вертлужные впадины, вальгусную деформацию коленных суставов, проксимальное заострение пястных и плюсневых костей, а также пулевидные фаланги^[6].

Дифференциальная диагностика СС проводится со следующими заболеваниями^[6]:

• другие мукополисахаридозы;
• множественный дефицит сульфатаз;
• альфа-маннозидоз.

Основой лечения СС служат симптоматическая и поддерживающая терапия, включающая вакцинацию против респираторных инфекций, назначение противосудорожных, седативных, антибактериальных и противовоспалительных препаратов и глюкокортикоидов, а также санацию хронических очагов инфекции (полость рта, носоглотка, зубы). При нарушениях осанки и тугоподвижности суставов применяют ортопедические приспособления, физиопроцедуры (магнитотерапия, электрофорез, термотерапия, лазерная терапия), лечебную физкультуру и массаж. При необходимости выполняют хирургическую коррекцию грыж, костных аномалий и врождённых пороков сердца. Также широко применяется ферментозаместительная терапия препаратом на основе вестронидазы альфа (заместительный фермент β-глюкуронидаза). Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток теоретически способна замедлить или предотвратить неврологические осложнения, но практически не влияет на костные деформации^[2][5].

Прогноз при СС в целом неблагоприятный, поскольку заболевание прогрессирует, и накопление нерасщеплённых гликозаминогликанов со временем приводит к ухудшению состояния, хотя темпы прогрессирования и набор конкретных проявлений варьируют у разных пациентов. При быстром прогрессировании прогноз становится крайне тяжёлым; у пациентов с серьёзными формами может наблюдаться ранняя мультисистемная симптоматика, однако в редких случаях встречается более мягкий фенотип с замедленным прогрессированием. Медиана выживаемости для пациентов с постнатальным диагнозом СС оценивается в 3,5 года, хотя описаны случаи доживания до подросткового возраста или взрослой жизни. При тяжёлых формах, проявляющихся в раннем детстве или внутриутробно (например, с неиммунной водянкой плода), смерть может наступить в течение нескольких часов или дней. Основными причинами смерти служат осложнения неиммунной водянки плода, почечная недостаточность, дыхательная недостаточность и пороки сердца, в том числе у маленьких пациентов^[4].

Пациенты СС нуждаются в диспансерном наблюдении хирурга, офтальмолога, терапевта, кардиолога, невролога и ортопеда. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально^[6].

В рамках профилактики проводятся молекулярно-генетическое обследование семьи, пренатальная диагностика (анализ ДНК плода) и при необходимости преимплантационное генетическое тестирование. Особое внимание уделяется семьям с уже имеющимся больным ребёнком, а также популяциям с возможным эффектом основателя^[6].