Ответ на вопрос
Альфа-маннозидоз
Альфа-маннозидо́з — это редкая лизосомная болезнь накопления, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу, которая обусловлена гомозиготными или компаунд-гетерозиготными вариантами гена MAN2B1 и приводит к дефициту лизосомного фермента альфа-маннозидазы, вследствие чего в клетках различных тканей накапливаются олигосахариды. Заболевание обычно манифестирует в детском или подростковом возрасте и постепенно прогрессирует, проявляясь гурлерподобным фенотипом, умственной отсталостью, прогрессирующей нейросенсорной тугоухостью, множественным дизостозом, неврологическими и психическими расстройствами, изменениями со стороны органа зрения и рецидивирующими инфекциями, что часто приводит к инвалидизации и зависимости от родственников. Патогенетическое лечение предполагает ферментозаместительную терапию, а прогноз при отсутствии лечения неблагоприятный — продолжительность жизни значительно сокращена, причём наиболее частыми причинами смерти являются пневмония и онкологические заболевания[2][3].
Классификация
Выделяют лёгкую, умеренную и тяжёлую формы заболевания[3].
Этиология
Причина развития альфа-маннозидоза является дефицит альфа-маннозидазы, синтез которой кодируется геном MAN2B1, локализованном на коротком плече хромосомы 19 — 19p13.13. Мутации, вызывающие развитие альфа-маннозидоза, локализуются в различных участках гена MAN2B1 и включают делеции, инсерции, дупликации, нонсенс- и миссенс-мутации. Заболевание передаётся по аутосомно-рецессивному типу[2][5].
Патогенез
Патогенез альфа-маннозидоза обусловлен дефицитом лизосомного фермента альфа-маннозидазы, который в норме расщепляет олигосахариды, в том числе маннозу. При недостаточности этого фермента олигосахариды накапливаются в лизосомах различных органов и тканей. В процессе нормального обмена и катаболизма гликопротеины расщепляются протеиназами и гликозидазами внутри лизосом, при этом указанные ферменты разрушают гликопротеины на фрагменты, достаточно малые для того, чтобы быть выведенными или транспортированными в цитозоль для повторного использования. Недостаточность альфа-маннозидазы нарушает путь деградации в целом, что приводит к накоплению олигосахаридов или гликопептидов в лизосомах. Отложение олигосахаридов не только вызывает нарушение функции лизосом, но и оказывает действие на различные функции клеток, включая созревание везикул, эндоцитоз, экзоцитоз и кальциевый гомеостаз[2][3].
Эпидемиология
Точных данных о распространённости альфа-маннозидоза нет. В Австралии распространённость этого заболевания составила 1 на 500 000 живорождённых. В Российской Федерации, по данным литературы, зарегистрировано всего 47 случаев альфа-маннозидоза[2].
Диагностика
Клиническая картина
Клиническая картина альфа-маннозидоза характеризуется полиморфизмом проявлений с постепенным нарастанием симптомов, первые признаки которого, как правило, появляются в детском возрасте. Характерными проявлениями заболевания большинство исследователей считают задержку психоречевого развития, нейросенсорную тугоухость, малые аномалии развития лицевого скелета в виде гурлерподобного фенотипа, короткую шею, вальгусную деформацию коленных суставов, артериальную гипотонию, двигательные нарушения и нарушения координации, рецидивирующие инфекции, обусловленные иммунодефицитом, острые психозы и поражение органа зрения, прежде всего косоглазие[2][5]:;
- изменения лицевого скелета и поражение опорно-двигательного аппарата проявляются грубыми чертами лица, характерными для гурлерподобного фенотипа: большая голова, выдающийся лоб, выступающие лобные бугры, широкая приплюснутая переносица, пухлые губы и язык, прогнатизм и короткая шея. Подобные изменения наблюдаются у всех пациентов, хотя и с вариабельной выраженностью. Признаки множественного дизостоза выявляются примерно у двух третей детей и более чем у 90 % взрослых пациентов. Клинически поражение опорно-двигательного аппарата включает сколиоз, деформацию грудины в виде килевидной грудной клетки, вальгусную деформацию коленных суставов и дисплазию тазобедренных суставов. В старшем возрасте могут развиться коксартроз или гонартроз, требующие ортопедических вмешательств, а ограничение двигательной активности может потребовать использования вспомогательных средств для передвижения, включая инвалидную коляску;
- умственная отсталость и психические расстройства являются типичными проявлениями заболевания: снижение интеллекта чаще всего удаётся выявить сразу после того, как становится возможной оценка коэффициента интеллекта, при этом умственная отсталость наблюдается у всех обследованных пациентов, а более чем у 70 % из них отмечается лёгкая или среднетяжёлая степень умственной отсталости. Несмотря на вариабельную выраженность когнитивных нарушений, все пациенты в той или иной степени зависимы от других людей в силу неспособности к самообслуживанию в повседневной жизни. Кроме того, часто встречаются поведенческие расстройства и эпизоды психозов, проявляющихся спутанностью сознания, галлюцинациями, тревогой и депрессией;
- тугоухость, сочетающаяся с ухудшением способности к обучению, является одним из первых симптомов альфа-маннозидоза; развитию и прогрессированию тугоухости способствуют рецидивирующие инфекции, например, средний отит, часто наблюдающиеся у детей с этим заболеванием. Снижение слуха и задержка речевого развития могут быть первыми проявлениями заболевания, а в старшем возрасте тугоухость наблюдается уже в большинстве случаев, причём большинство пациентов вынуждены пользоваться слуховым аппаратом. Нередко диагноз устанавливается лишь через несколько лет после снижения слуха;
- неврологические расстройства проявляются тем, что дети с альфа-маннозидозом начинают ходить несколько позднее, чем здоровые дети, а в более старшем возрасте характерным симптомом является атаксия, частично связанная с атрофией мозжечка. Причинами нарушения двигательной активности могут быть также поражение суставов и метаболическая миопатия, причём атаксия и миопатия обычно нарастают с возрастом;
- поражение органа зрения проявляется близорукостью или дальнозоркостью, косоглазием, катарактой, атрофией зрительного нерва, нистагмом и помутнением роговицы.
Лабораторные исследования
Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования позволяет выявить мутации в гене MAN2B1[2].
Тандемная масс-спектрометрия применяется для оценки активности лизосомального фермента альфа-маннозидазы в сухих пятнах крови[2][5].
Инструментальные исследования
Магнитно-резонансная томография: наиболее частыми нейровизуализационными признаками, особенно у нелеченых пациентов, являются изменения белого вещества, соответствующие участкам демиелинзации, а также прогрессирующая атрофия коры и мозжечка, особенно червя мозжечка. К другим изменениям могут относиться истончение мозолистого тела, расширенные пространства Вирхова — Робина и периоптические ликворные пространства, частично пустое турецкое седло, а также патологические изменения интенсивности сигнала на Т2-взвешенных изображениях в области базальных ганглиев, таламусов, зубчатых ядер или мозжечка[3].
Компьютерная томография: возможно развитие диффузного поражения лёгких[3].
Спирометрия: позволяет выявить наршуения функции лёгких по рестриктивному или обструктивному типу[3].
Эхокардиография: используется для выявления кардиальной патологии[3]
При офтальмоскопии возможно выявление тапеторетинальной дегенерации и атрофии зрительного нерва[3].
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика альфа-маннозидоза проводится со следующими заболеваниями[3]:
Осложнения
Возможные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы при альфа-маннозидозе включают аортальную недостаточность или стеноз, а также митральный стеноз или недостаточность. Кроме того, у некоторых пациентов развивается дилатационная кардиомиопатия[3].
Лечение
Лечение альфа-маннозидоза включает патогенетическую ферментозаместительную терапию рекомбинантной человеческой альфа-маннозидазой (велманаза альфа), которая вводится внутривенно. Также применяется симптоматическая и поддерживающая терапия в рамках мультидисциплинарного подхода, направленная на коррекцию слуха, зрения, опорно-двигательных, сердечно-сосудистых, респираторных, иммунологических и психоневрологических нарушений[2][3].
Прогноз
Прогноз при альфа-маннозидозе неблагоприятный: продолжительность жизни пациентов значительно сокращена, а наиболее частыми причинами смерти являются пневмония, сепсис и дыхательная недостаточность, реже — онкологические заболевания, почечная и сердечная недостаточность[3].
Диспансерное наблюдение
Пациенты с альфа-маннозидозом нуждаются в диспансерном наблюдении психолога, психиатра, хирурга, травматолога, кардиолога, невролога и оторинолариноголога. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально[3].
Профилактика
Примечания
Литература
- Семячкина А. Н., Николаева Е. А., Воскобоева Е. Ю., и др. Альфа-маннозидоз у детей: анализ собственных наблюдений, возможности лечения // Российский вестник перинатологии и педиатрии : журнал. — 2020. — Т. 65, № 4. — С. 142—149. — doi:10.21508/1027-4065-2020-65-4-142-149.
- Моисеев С. В., Акулкина Л. А., Щепалина А. С., и др. Альфа-маннозидоз у взрослых пациентов: клиническая картина и методы лечения // Клиническая фармакология и терапия : журнал. — 2025. — Т. 34, № 1. — С. 70—75.
Дополнительно по теме
| Мукополисахаридозы (MPS) | |
|---|---|
| Муколипидозы (ML) | |
| Сфинголипидозы | |
| Олигосахаридозы | |
| Восковидныелипофусцинозынейронов | |
| Прочие | |
