Синдром Марото — Лами

Изучение различных типов мукополисахаридозов началось в первой половине XX века. Одним из первых описанных заболеваний этой группы стал мукополисахаридоз I типа, который в 1919 году был подробно охарактеризован австрийским педиатром Гертрудой Гурлер и немецким врачом Майнхардом фон Пфаундлером, что впоследствии привело к выделению синдрома Гурлер^[5].

Сам термин «мукополисахаридоз» был предложен в 1951 году шведским учёным Г. Бранте, который впервые выделил гликозаминогликаны из печени пациентов с синдромом Гурлер, что стало важным этапом в понимании патогенеза данных заболеваний^[5].

Мукополисахаридоз VI типа был впервые описан в 1963 году французским педиатром Пьером Марото и его наставником, генетиком Морисом Эмилем Жозефом Лами. Авторы охарактеризовали заболевание как вариант синдрома Гурлер при сохранённом интеллекте. Впоследствии данный тип мукополисахаридоза получил эпонимическое название — синдром Марото—Лами в честь исследователей, впервые его выделивших и описавших его клинические особенности^[6][7].

Синдром Марото — Лами является редким наследственным заболеванием лизосомного накопления с аутосомно-рецессивным типом наследования. Заболевание обусловлено мутациями гена ARSB (arylsulfatase B), кодирующего фермент арилсульфатазу B (N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазу)^[2].

Ген ARSB локализован на длинном плече 5-й хромосомы в области 5q13-q14 (или q14.1), имеет длину около 206 килобаз и содержит 8 экзонов. Он кодирует белок, состоящий из 492 аминокислот с молекулярной массой около 47 кДа. Описано более 220 различных мутаций гена ARSB, включая миссенс-мутации, нонсенс-мутации и другие типы мутаций, которые приводят к снижению или отсутствию ферментативной активности^[2][4].

Наследование заболевания носит аутосомно-рецессивный характер: клинические проявления развиваются только при наличии патогенных вариантов в обеих аллелях гена. У гетерозиготных носителей сохраняется достаточная активность фермента, предотвращающая развитие симптомов. Наблюдается определённая корреляция генотипа и фенотипа: некоторые мутации ассоциированы с более лёгким течением заболевания, однако из-за высокой вариабельности мутаций прогнозирование клинической картины по генотипу ограничено^[4][3].

В основе патогенеза синдрома Марото — Лами лежит дефицит лизосомного фермента арилсульфатазы B, который участвует в катаболизме гликозаминогликанов, преимущественно дерматансульфата, а также частично хондроитин-4-сульфата^[2].

При нормальном метаболизме арилсульфатаза B обеспечивает гидролиз сульфатных групп дерматансульфата, что необходимо для его последующего расщепления в лизосомах. При мутациях гена ARSB активность фермента резко снижена или отсутствует, вследствие чего происходит неполное расщепление гликозаминогликанов и их прогрессирующее накопление внутри лизосом клеток различных тканей^[2][3].

Дерматансульфат является важным компонентом внеклеточного матрикса соединительной ткани и содержится в коже, сухожилиях, сосудах, дыхательных путях и клапанах сердца. Его внутриклеточное накопление приводит к увеличению объёма лизосом, нарушению клеточной функции и постепенному повреждению тканей и органов. Поражаются преимущественно структуры, богатые соединительной тканью, что обусловливает системный характер заболевания^[2].

Дополнительно накопление гликозаминогликанов сопровождается хроническим воспалительным ответом и активацией медиаторов воспаления, включая фактор некроза опухоли, что способствует деградации хрящевой ткани и развитию прогрессирующей артропатии. Экспериментальные исследования показывают, что дерматансульфат может обладать свойствами, сходными с эндотоксинами, усиливая воспалительные процессы и повреждение хондроцитов^[3].

Клинические проявления развиваются только при выраженном дефиците ферментативной активности (обычно менее 10 % от нормы). В результате длительного накопления субстрата формируются необратимые изменения со стороны скелета, сердечно-сосудистой, дыхательной систем, печени, селезёнки, роговицы и других органов, что определяет прогрессирующее течение заболевания^[3].

Синдром Марото — Лами относится к редким наследственным заболеваниям. Согласно клиническим рекомендациям, средняя распространённость в мире составляет 1:300 000-1:400 000 живорождённых^[1].

Заболевание характеризуется выраженной географической вариабельностью распространённости. В ряде регионов наблюдается более высокая частота, что связывают с эффектом основателя и эндогамией. В частности, повышенная заболеваемость описана в Бразилии и Саудовской Аравии, а также в отдельных популяциях северной Португалии^[2].

Синдром Марото — Лами является панэтническим заболеванием и не имеет строгой привязки к определённым этническим группам. Он наследуется по аутосомно-рецессивному типу и встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин^[5][8].

Диагноз синдрома Марото — Лами устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа)^[1].

Синдром Марото — Лами характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом и вариабельной скоростью прогрессирования. Заболевание может протекать в виде различных форм — от быстро прогрессирующих с ранним дебютом до медленно прогрессирующих с поздним началом. При тяжёлых формах симптомы появляются уже в возрасте 1—3 лет, при среднетяжёлых — в детском возрасте (с 6 лет), при лёгких — во втором-третьем десятилетии жизни^[2].

Как правило, при рождении дети выглядят здоровыми, однако в раннем возрасте появляются первые признаки заболевания. К ним относятся задержка моторного развития (в том числе позднее начало ходьбы), трудности кормления, а также нарушение роста: первоначально рост может быть нормальным, но затем происходит его замедление с формированием выраженной низкорослости. При тяжёлых формах рост взрослых пациентов обычно не превышает 95—100 см, при лёгких — может достигать 140—150 см^[2][4][3].

Клиническая картина во многом напоминает гурлероподобный фенотип, однако в отличие от некоторых других мукополисахаридозов интеллект у пациентов, как правило, сохранён. При этом возможны вторичные трудности обучения, связанные с нарушениями слуха, зрения и сна^[5].

Костно-мышечная система

Характерны множественные деформации скелета (множественный дизостоз): кифоз, кифосколиоз, усиление поясничного лордоза, деформации грудной клетки, дисплазия тазобедренных суставов. Отмечаются сгибательные контрактуры суставов, ограничение подвижности, формирование «когтистой лапы». Прогрессирование заболевания приводит к нарушению походки, снижению способности к самостоятельному передвижению и постепенной утрате функциональной независимости^[3].

Внешний вид и мягкие ткани

Отмечаются грубые черты лица (дисморфизм), макроглоссия, утолщённые губы, гипертелоризм, запавшее переносье. Возможны утолщение кожи и избыточный рост волос (гирсутизм). Часто выявляются пупочные и паховые грыжи, увеличение живота, гипертрофия аденоидов и миндалин^[4][3].

Дыхательная система

Характерны хронические заболевания дыхательных путей, частые инфекции (риниты, синуситы, отиты), обструкция верхних дыхательных путей. Нередко развивается обструктивное апноэ сна, сопровождающееся храпом и нарушением дыхания. Возможны как обструктивные, так и рестриктивные нарушения функции лёгких, обусловленные ригидностью грудной клетки и деформациями скелета. В отдельных случаях описывается трахеомаляция^[4][3].

Сердечно-сосудистая система

Поражение сердца является одним из ключевых компонентов заболевания и связано с накоплением гликозаминогликанов в клапанах и сосудистой стенке. Наиболее часто развивается клапанная патология (стеноз и/или недостаточность митрального и аортального клапанов), которая со временем может приводить к сердечной недостаточности. Возможны нарушения ритма, системная гипертензия, лёгочная гипертензия, а также поражение коронарных артерий^[4][3].

Органы зрения и слуха

Наиболее характерным симптомом является помутнение роговицы, которое может прогрессировать вплоть до выраженного снижения зрения. Также возможны глаукома, атрофия зрительного нерва, ночная слепота. Часто отмечается тугоухость (кондуктивная, нейросенсорная или смешанная)^[4][3].

Нервная система

Несмотря на сохранность интеллекта, могут развиваться неврологические осложнения: гидроцефалия, компрессия спинного мозга (чаще в шейном отделе), цервикальная миелопатия, компрессионные нейропатии, включая синдром запястного канала. Эти изменения могут приводить к боли, нарушению чувствительности и двигательной функции^[4][3].

Внутренние органы и другие проявления

Часто наблюдается гепатоспленомегалия. Возможны функциональные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, запоры). У части пациентов отмечается задержка полового созревания^[3].

Заболевание носит прогрессирующий характер. Со временем нарастают скелетные деформации, кардио-респираторные осложнения, нарушения зрения и неврологические расстройства, что приводит к инвалидизации пациентов. При тяжёлых формах летальный исход чаще наступает в подростковом возрасте или на втором-третьем десятилетии жизни, тогда как при лёгких формах продолжительность жизни может достигать 40—50 лет^[3].

Ключевым скрининговым методом является исследование гликозаминогликанов в моче. У большинства пациентов выявляется повышение суммарной экскреции гликозаминогликанов, преимущественно за счёт дерматансульфата. При этом концентрация гликозаминогликанов может коррелировать с тяжестью заболевания: высокие значения характерны для быстро прогрессирующих форм, тогда как при лёгком течении показатели могут быть близки к норме. Более информативным является качественный анализ спектра гликозаминогликанов (например, методом электрофореза или тандемной масс-спектрометрии), позволяющий выявить специфическое накопление дерматансульфата^[1].

«Золотым стандартом» подтверждения диагноза является определение активности лизосомного фермента арилсульфатазы B. Исследование проводится в лейкоцитах периферической крови, плазме или культуре кожных фибробластов. У пациентов с мукополисахаридозом VI типа активность арилсульфатазы B значительно снижена и обычно составляет 0–15 % от нормы. Важно также оценивать активность других сульфатаз для исключения множественной сульфатазной недостаточности^[3].

Молекулярно-генетическая диагностика включает выявление мутаций в гене ARSB методом секвенирования^[1].

Дополнительно проводятся общеклинические и биохимические исследования крови для оценки функционального состояния органов-мишеней (печени, почек), а также выявления сопутствующих нарушений^[1].

Инструментальная диагностика направлена на оценку степени поражения различных органов и систем, характерных для мукополисахаридоза VI типа.

Рентгенография костей и позвоночника позволяет выявить типичные признаки множественного дизостоза: платиспондилию, кифосколиоз, гипоплазию зубовидного отростка, деформации грудной клетки, укорочение и утолщение трубчатых костей, дисплазию тазобедренных суставов. Рентгенография шейного отдела позвоночника с функциональными пробами применяется для выявления атлантоаксиальной нестабильности. Для оценки минеральной плотности костной ткани используется денситометрия^[1].

Магнитно-резонансная томография головного мозга и позвоночника применяется для выявления гидроцефалии, утолщения мозговых оболочек, а также компрессии спинного мозга, особенно в шейном отделе^[1].

Ультразвуковое исследование, компьютерная томография или магнитно-резонансная томография органов брюшной полости позволяют оценить размеры печени и селезёнки (гепатоспленомегалия)^[1].

Обязательны электрокардиография и эхокардиография, позволяющие выявить клапанные пороки, гипертрофию отделов сердца и нарушения проводимости. При необходимости проводится холтеровское мониторирование^[1].

Функция внешнего дыхания оценивается с помощью спирометрии. Для диагностики обструктивного апноэ сна проводится полисомнография или кардиореспираторный мониторинг^[1].

Электронейромиография используется для выявления компрессионных нейропатий (в частности, синдрома запястного канала). При необходимости проводится электроэнцефалография^[1].

Тональная аудиометрия позволяет диагностировать тугоухость. Офтальмологическое обследование необходимо для выявления помутнения роговицы, глаукомы и поражения зрительного нерва^[1].

Дифференциальная диагностика синдрома Марото — Лами проводится со следующими заболеваниями:

• муколипидоз;
• α-маннозидоз;
• мукополисахаридозы I, II, III и VII типов;
• множественная сульфатазная недостаточность^[3];
• поздние формы ганглиозидозов;
• неинфекционные полиартриты;
• эпифизарная дисплазия^[1];
• сиалидоз^[9].

Могут наблюдаться следующие осложнения^[4][3]:

• летальный исход;
• прогрессирующая сердечная недостаточность (вследствие клапанных пороков сердца);
• дыхательная недостаточность, включая обструктивное апноэ сна;
• компрессионная миелопатия и неврологический дефицит;
• гидроцефалия;
• синдром запястного канала и другие компрессионные нейропатии;
• помутнение роговицы и прогрессирующее снижение зрения;
• нарушения слуха (кондуктивная и/или нейросенсорная тугоухость);
• тяжёлые деформации скелета с ограничением подвижности и инвалидизацией;
• рецидивирующие инфекции дыхательных путей и др.

Лечение синдрома Марото — Лами носит комплексный, мультидисциплинарный характер и включает патогенетическую ферментную заместительную терапию (ФЗТ), симптоматическое лечение, хирургические вмешательства и реабилитационные мероприятия^[1].

Основным методом патогенетической терапии является ферментная заместительная терапия препаратом галсульфаза (рекомбинантный аналог человеческой N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы). Терапия направлена на замедление прогрессирования заболевания, снижение накопления гликозаминогликанов, уменьшение гепатоспленомегалии и улучшение функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Перед инфузией проводится премедикация (антигистаминные препараты, антипиретики), что снижает риск инфузионных и аллергических реакций. Эффективность терапии оценивается по снижению экскреции гликозаминогликанов с мочой, динамике клинических проявлений и функциональных показателей органов и систем^[1].

Симптоматическая терапия направлена на коррекцию поражений различных органов и систем и проводится с участием профильных специалистов. Основные направления^[1]:

• неврологические нарушения — противоэпилептическая терапия при судорожном синдроме, лечение поведенческих и когнитивных расстройств (седативные, анксиолитики и др.);
• ортопедические нарушения — лечебная физкультура, физиотерапия, использование ортопедических устройств, хирургическая коррекция контрактур и деформаций;
• ЛОР-патология — лечение рецидивирующих отитов, синуситов, нарушений слуха (включая антибактериальную терапию по показаниям);
• кардиологические нарушения — терапия сердечной недостаточности и артериальной гипертензии в соответствии с клиническими рекомендациями;
• офтальмологические нарушения — лечение по нозологическим стандартам;
• болевой синдром — индивидуально подобранная анальгезирующая терапия с минимально инвазивным подходом;
• респираторные нарушения — лечение инфекций дыхательных путей, коррекция дыхательной недостаточности.

Хирургические вмешательства проводятся по показаниям и направлены на коррекцию осложнений заболевания^[1]:

• декомпрессия срединного нерва при синдроме карпального канала;
• вентрикулоперитонеальное шунтирование при гидроцефалии;
• декомпрессия позвоночного канала при стенозе и компрессии спинного мозга;
• эндопротезирование тазобедренных и коленных суставов;
• корригирующие остеотомии при выраженных деформациях конечностей.

Реабилитационные мероприятия включают^[1]:

• занятия лечебной физкультурой;
• физиотерапию и массаж;
• психологическую поддержку;
• логопедическую коррекцию;
• социальную адаптацию пациента и семьи;
• санаторно-курортное лечение при наличии показаний.

Прогноз зависит от возраста начала заболевания, скорости его прогрессирования, а также успешности проведения ферментной заместительной терапии^[5].

Пациенты с синдромом Марото — Лами требуют пожизненного мультидисциплинарного наблюдения ввиду прогрессирующего характера заболевания и поражения различных органов и систем. Диспансерное наблюдение включает регулярное участие врачей-специалистов (оториноларинголога, кардиолога, пульмонолога, невролога, офтальмолога, хирурга, травматолога-ортопеда, стоматолога), а также медицинских психологов, логопедов, физиотерапевтов^[1].

Пациенты должны находиться под постоянным амбулаторным наблюдением и проходить комплексное обследование в условиях многопрофильного стационара 1 раз в 6—12 месяцев в зависимости от тяжести состояния^[1].

Контроль лабораторных показателей^[1]:

• концентрация гликозаминогликанов мочи — не реже 1 раза в 6 месяцев;
• клинический анализ крови — 1—2 раза в год или по показаниям;
• биохимический анализ крови — каждые 6 месяцев.

Функциональные и инструментальные исследования^[1]:

• 6-минутный тест ходьбы (при сохранённой ходьбе) — каждые 6 месяцев;
• электрокардиография, эхокардиография и холтеровское мониторирование — не реже 1 раза в год;
• исследование функции внешнего дыхания — по показаниям;
• аудиологическое обследование — не реже 1 раза в год;
• офтальмологическое обследование — регулярно;
• рентгенография скелета — 1 раз в год;
• магнитно-резонансная томография позвоночника — 1 раз в 1—3 года;
• магнитно-резонансная томография головного мозга — по показаниям или каждые 1—2 года;
• электронейромиография — с 4—5 лет ежегодно при риске компрессии нервов.

Консультации специалистов^[1]:

• травматолог-ортопед — не реже 1 раза в 6 месяцев;
• ЛОР-врач (сурдолог) — ежегодно;
• стоматолог — по показаниям;
• нейрохирург — при наличии неврологических осложнений.

Профилактика синдрома Марото — Лами направлена на предупреждение рождения больных детей в семьях группы риска и включает медико-генетическое консультирование, а также методы пренатальной и преимплантационной диагностики^[1].

Медико-генетическое консультирование^[3][1]:

• всем пациентам с установленным диагнозом и их семьям рекомендуется консультация врача-генетика;
• консультирование включает разъяснение наследственного характера заболевания (аутосомно-рецессивный тип наследования) и оценку генетического риска;
• риск рождения больного ребёнка в семье, где оба родителя являются носителями мутации, составляет 25 % для каждой беременности.

Пренатальная и преимплантационная диагностика^[3][1]:

• семьям, имеющим случаи заболевания, рекомендуется проведение пренатальной или преимплантационной генетической диагностики при планировании последующих беременностей;
• Пренатальная диагностика возможна:
  • на ранних сроках (9—11 недель беременности) — путём определения активности арилсульфатазы B в ворсинах хориона;
  • на более поздних сроках (20—22 недели) — путём анализа гликозаминогликанов в амниотической жидкости;
  • с использованием молекулярно-генетических методов при известном генотипе в семье.