Синдром Моркио

Впервые заболевание независимо друг от друга описали в 1929 году два врача: англичанин Дж. Ф. Брейлсфорд и уругвайский педиатр Л. Моркио^[1].

Различают несколько форм мукополисахаридоза IV типа^[2]:

• тяжёлую или классическую;
• лёгкую.

Этиология СМ связана с мутациями в гене GALNS, который локализован на хромосоме 16q24.3, состоит из 14 экзонов и 13 интронов и кодирует белок из 522 аминокислот. Известно более 360 патогенных вариантов этого гена, которые в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии вызывают снижение активности фермента N-ацетилглюкозамин-6-сульфатной сульфатазы. В результате в различных тканях организма накапливаются гликозаминогликаны — хондроитин-6-сульфат и кератансульфат^[1][3].

Мутации в гене GALNS приводят к снижению активности фермента по четырём различным механизмам, что обусловливает широкий спектр клинической тяжести заболевания — от тяжёлых до более лёгких фенотипов. Дефицит фермента N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы ведёт к патологическому накоплению в тканях, прежде всего в костной и хрящевой, гликозаминогликанов — кератансульфата и хондроитин-6-сульфата. Это запускает каскад нарушений: избыточное отложение субстратов повреждает клетки и внеклеточный матрикс, нарушает нормальное формирование скелета, вызывает прогрессирующую дисплазию, что клинически проявляется низким ростом, деформациями позвоночника и грудной клетки, а также нестабильностью суставов^[3].

СМ является крайне редким заболеванием: его распространённость варьирует в зависимости от популяции и составляет от 1 случая на 640 000 живорождённых детей в Австралии до 1 на 76 000 живорождённых детей в Северной Ирландии^[1].

Распространённость СМ в России не определена. Имеются единичные публикации клинических наблюдений пациентов с данным заболеванием^[4].

Клиническая картина СМ характеризуется выраженным полиморфизмом^[1]:

• СМ характеризуется низким ростом, грубыми чертами лица, которое нередко имеет треугольную форму. Типичны прогнатия, макростомия (большой рот), широкие межзубные промежутки и сероватый оттенок эмали зубов, а также помутнение роговицы. Шея обычно короткая. Изменения костно-суставного аппарата — самые частые проявления СМ, встречающиеся при любой степени тяжести. Наиболее распространены кифосколиоз и килевидная деформация грудной клетки с веслообразным расширением рёбер, которые со временем усугубляются. Рост пациентов задержан: дети растут примерно до 10 лет, а пубертатного скачка роста обычно не наблюдается. Характерны также прогрессирующие деформации нижних конечностей, включая вальгусную деформацию ног, и нарушения походки. Возможны подвывихи или вывихи бедра; связанный с ними болевой синдром уже в подростковом возрасте может приковать пациента к инвалидному креслу. Отмечается гипермобильность в голеностопных и лучезапястных суставах;
• с раннего возраста дети часто болеют респираторными инфекциями. Из-за отложения веществ, особенностей костей черепа, позвоночника, грудной клетки и низкого роста происходит сужение и извитость дыхательных путей, деформация трахеи, развивается трахеобронхомаляция;
• со стороны глаз развиваются диффузное помутнение роговицы и нарушения рефракции (астигматизм, близорукость, дальнозоркость), что приводит к снижению остроты зрения и нарушению световой чувствительности. Описаны также катаракта, глаукома, ретинопатия и отёк диска зрительного нерва;
• снижение слуха чаще связано с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей, повторными отитами и деформацией слуховых косточек; оно может быть нейросенсорным или смешанным;
• одними из ранних проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта служат пупочные, паховые и диафрагмальные грыжи (часто рецидивирующие). Может отмечаться увеличение печени, реже — селезёнки, а также запоры и диарея. Зубы небольшие, широко расставленные, с истончённой остроконечной эмалью; встречаются различные аномалии развития как молочных, так и постоянных зубов;
• сердечно-сосудистая система обычно поражается в лёгкой форме: возможны недостаточность или стеноз клапанов, тахикардия, небольшой диаметр левого желудочка, артериальная гипертензия. Примерно у каждого 6 пациента наблюдается дилатация аорты из-за снижения эластичности её стенки;
• часто диагностируется компрессионная миелопатия шейного отдела позвоночника, которая проявляется слабостью в конечностях, нарушением походки, неуклюжестью, расстройством мелкой моторики, болями, потерей чувствительности, дисфункцией тазовых органов, а в тяжёлых случаях — параличом и спастическим парапарезом.

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутаций в гене GALNS^[5].

Определение активности фермента GALNS позволяет выявить снижение активности фермента^[5].

Рентгенологические изменения скелета включают гипоплазию зубовидного отростка с последующей нестабильностью шейного отдела позвоночника. Наблюдается кифоз, который вызывает сутулость или образование горба. Также выявляется структурный кифоз (гиббус) с клиновидной деформацией одного или нескольких смежных позвонков. Рентгенологические аномалии поясничного отдела могут обнаруживаться уже при рождении у младенцев с быстро прогрессирующим течением болезни. Кроме того, характерны сколиоз, килевидная или воронкообразная деформация грудной клетки, а также укорочение локтевых костей и локтевое отклонение лучевого эпифиза. Отмечается задержка костного созревания. Пястные кости укорочены, при этом проксимальные концы второй-пятой пястных костей имеют закруглённую или заострённую форму. К другим признакам относятся расширенные крылья подвздошных костей, уплощение головок бедренных костей и вальгусная деформация (coxa valga)^[5][6].

Эхокардиография: используется для выявления пороков сердца^[6].

Офтальмоскопия: используется для выявления катаракты, атрофии зрительного нерва и ретинопатии^[6].

Аудиометрия: используется для выявления снижения слуха^[6].

Дифференциальная диагностика СМ проводится со следующими заболеваниями^[4][6]:

• спондилоэпифизарная дисплазия;
• болезнь Легга — Кальве — Пертеса;
• другие типы мукополисахаридозов.

Грозным осложнением СМ является синдром обструктивного апноэ сна. Трахея становится непропорционально длинной в ограниченном пространстве, что делает её извитой и может вызывать сдавление брахиоцефальной артерией. Это, наряду с сужением просвета трахеи и бронхов, провоцирует обструкцию нижних дыхательных путей, храп, ночное апноэ и при тяжёлом течении — лёгочную гипертензию^[1].

Основным методом лечения СМ является ферментозаместительная терапия препаратом элосульфаза альфа. Этот препарат представляет собой генно-инженерный фермент человеческой N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы, к которому присоединена концевая олигосахаридная цепь с маннозо-6-фосфатом. Благодаря этому после внутривенного введения фермент распознаётся клетками через маннозо-6-фосфатный рецептор и интернализуется в лизосомы. Данный механизм основан на принципе перекрёстной коррекции: поглощённый фермент повышает специфическую ферментативную активность, запускает катаболизм кератансульфата и хондроитин-6-сульфата и тем самым предотвращает их дальнейшее накопление в клетках^[3].

Прогноз заболевания напрямую зависит от своевременности начала ферментозаместительной терапии: при условии раннего лечения он становится благоприятным. При лёгких формах СМ отмечаются умеренные костные изменения и менее частое поражение внутренних органов; такие пациенты могут сохранять относительно хорошее качество жизни вплоть до 50-60 лет^[3].

Диспансерное наблюдение за пациентом с СМ предполагает регулярное медицинское сопровождение несколькими специалистами: ортопедом, неврологом, кардиологом, оториноларингологом и офтальмологом. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально^[3].

Медико-генетическая консультация является важной мерой профилактики СМ. На этапе планирования беременности специалист оценивает риск рождения больного ребёнка, выявляет носительство мутаций в семье и при необходимости назначает пренатальное или преимплантационное тестирование. Это позволяет предотвратить появление ребёнка с тяжёлым наследственным заболеванием^[6].