Сиалолипидоз

Впервые сиалолипидоз был описан в 1975 году С. Мерином с соавторами на примере четырёх детей ашкеназского происхождения из Польши, у которых наблюдались помутнение роговицы и выраженные психомоторные нарушения. Электронно-микроскопическое исследование биоптатов конъюнктивы выявило накопление в лизосомах липидов и водорастворимых веществ, что позволило охарактеризовать данную патологию как новую форму муколипидоза. В 1999—2000 годах была установлена связь заболевания с мутациями в гене MCOLN1, локализованном на коротком плече 19-й хромосомы^[2].

По клиническому течению выделяют типичную и атипичную форму сиалолипидоза^[2].

Сиалолипидоз — это редкая аутосомно-рецессивная лизосомная болезнь накопления, обусловленная мутациями потери функции в гене MCOLN1, который кодирует белок муколипин-1. Муколипин-1 представляет собой мембранный белок с шестью трансмембранными доменами, расположенный в поздних эндосомах и лизосомах. Этот белок является везикулярным каналом высвобождения кальция, принадлежащим к суперсемейству транзиторных рецепторных потенциалов^[3].

Патогенез сиалолипидоза изучен недостаточно. Дефект белка муколипина-1, который в норме функционирует как везикулярный канал высвобождения кальция, запускает сложный каскад повреждающих клетку реакций: нарушаются процессы слияния и деления эндосом и лизосом, изменяется аутофагия, блокируется сигнальный путь комплекса рапамицина мишени 1 и фактора транскрипции EB, возникают расстройства в системе комплемента и интерферона. В результате мутаций гена MCOLN1 органические соединения, в том числе липиды, накапливаются в нейронах головного мозга, конъюнктиве, париетальных клетках желудка, ацинарных клетках поджелудочной железы и миоцитах^[1][3].

Точная распространённость сиалолипидоза в мире не установлена, однако известно, что от 70 до 80 % пациентов имеют ашкеназское (еврейское и польское) происхождение: среди евреев-ашкенази частота носительства мутации составляет 1 на 100 человек, а расчётная распространённость — 1 на 42 000 новорождённых. При этом случаи заболевания с одинаковыми клиническими проявлениями зарегистрированы во всём мире у представителей разных этнических групп. Эпидемиологических данных по России нет^[2][3].

В типичных случаях заболевание протекает тяжело, хотя около 5 % наблюдений приходятся на относительно лёгкие формы без выраженных психомоторных нарушений. Основу клинической картины составляет сочетание неврологической симптоматики, помутнения роговицы, ахлоргидрии и железодефицитной анемии. Течение прогрессирующее, выделяют три стадии заболевания^[1]:

• первая стадия (до 6 лет) характеризуется медленным развитием ребёнка с выраженной задержкой становления двигательных функций, появлением мышечной гипертонии и нарушением зрения;
• вторая стадия (обычно до 16-20 лет) — это период стабилизации состояния с остановкой развития, преобладанием спастики, ригидности и усилением зрительных нарушений;
• третья стадия сопровождается быстрым ухудшением состояния: нарастают спастика и ригидность, возникают респираторные нарушения, наступает потеря зрения.

Первые признаки задержки психомоторного развития появляются в 6-10 месяцев в виде мышечной гипотонии и отставания двигательных и речевых навыков. К 6 годам пациенты обычно не превышают уровень развития ребёнка 18-20 месяцев. Экспрессивная речь отсутствует или ограничена несколькими словами, отмечаются нарушения мелкой моторики и апраксия рук. В неврологическом статусе выявляются микроцефалия, диплегия или тетраплегия, косоглазие, повышенное слюноотделение. Многие пациенты не способны к самостоятельной ходьбе. На стадии ухудшения прогрессируют нарушения жевания и глотания^[1].

Поражение глаз прогрессирует на втором десятилетии жизни, даже при стабилизации неврологического статуса: развивается дегенерация сетчатки, атрофия зрительных нервов, катаракта, птоз век, тяжёлая близорукость, нистагм, светобоязнь и болевые ощущения. Во многих случаях зрение падает вплоть до слепоты^[1].

Ахлоргидрия проявляется болями, тяжестью в желудке, тошнотой и отрыжкой. В результате нарушения всасывания развивается дефицит железа и железодефицитная анемия. При прогрессировании заболевания у многих пациентов обнаруживаются быстро прогрессирующие симптомы почечной недостаточности. С возрастом более чем у половины больных отмечается задержка роста. Черепно-лицевой дизморфизм встречается редко, в отдельных случаях возможны нерезко выраженный гурлероподобный синдром (вытянутое лицо, открытый рот, опухшие веки). Увеличение органов и деформации скелета для данного заболевания не характерны^[1].

У пациентов с атипичным сиалолипидозом заболевание протекает легче, чем при типичной форме, либо непропорционально сильно поражается одна система органов. Некоторые пациенты сохраняют способность к самостоятельной ходьбе или имеют изолированную дистрофическую ретинопатию без неврологической дисфункции. У них отмечается медленно прогрессирующая атаксия и слабо выраженные глазные аномалии. В других случаях заболевание дебютирует как врождённая миопатия со значительной генерализованной гипотонией, либо как стабильное (непрогрессирующее) двигательное и когнитивное отставание с минимальными глазными нарушениями^[4].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования позволяет выявить мутации в гене MCOLN1^[3]

Иммуноферментный анализ крови: характерно повышение концентрации гастрина в крови^[4].

Гистологическое исследование биоптата кожи: к возможным изменения относятся наличие ограниченных одинарной мембраной цитоплазматических вакуолей, содержащих как фибриллярно-гранулярный материал, так и мембранные ламеллы, а также концентрические тельца, формирующие завитки. Мембраносвязанные вакуоли обнаруживаются в эндотелиальных клетках, фибробластах и железистых эпителиальных клетках, а мембранные цитоплазматические тельца — в железистых эпителиальных и эндотелиальных клетках. Эти внутриклеточные аморфные вещества представляют собой умеренное накопление мукополисахаридов, фосфолипидов и ганглиозидов, что объясняет гетерогенность материала, выявляемого внутри лизосом^[3].

Биохимический анализ крови: характерно снижение концентрации железа крови^[3].

Электроретинограмма: возможно выявление электроотрицательных ответов на яркую вспышку в условиях темновой адаптации, что может указывать на нарушение во внутренних сегментах фоторецепторов, биполярных клетках или других нейронах средних слоёв сетчатки^[3].

Типичные изменения головного мозга при магнитно-резонансной томографии у пациентов с сиалолипидозом включают гипоплазию мозолистого тела с отсутствием клюва и дисплазию или отсутствие валика, нарушения сигнала от белого вещества на Т1-взвешенных изображениях, а также повышенное отложение ферритина в таламусе и базальных ганглиях. У пациентов старшего возраста наблюдается атрофия мозжечка^[3].

Офтальмоскопия: возможно выявление атрофии зрительных нервов и катаракты^[1].

Дифференциальную диагностику сиалолипидоза проводят с детским церебральным параличом, муколипидозом II и III типов^[2].

Специфической терапии сиалолипидоза не разработано, поэтому пациентам показано только поддерживающее и симптоматическое лечение. Для повышения подвижности и профилактики ортопедических осложнений проводится физиотерапия. Использование ортезов для голеностопных суставов помогает детям осваивать ходьбу. По мере прогрессирования заболевания для передвижения могут потребоваться специальные медицинские устройства: ходунки, инвалидная коляска, адаптивные прогулочные коляски. Трудотерапия направлена на коррекцию проблем с мелкой моторикой рук, что позволяет детям сохранять способность самостоятельно питаться, одеваться и писать. При нарушениях питания может возникнуть необходимость в постановке назогастрального зонда. В связи с нарушением всасывания железа в желудочно-кишечном тракте и развитием железодефицитной анемии используются препараты железа для внутривенного введения^[2].

Прогноз при сиалолипидозе оценивается как относительно благоприятный: большинство пациентов доживают до взрослого возраста, однако продолжительность их жизни может быть ниже, чем у здоровых людей в популяции^[2].

Пациентам с сиалолипидозом показано длительное диспансерное наблюдение у гастроэнтеролога, офтальмолога и нефролога. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально^[2].

Первичная профилактика заключается в медико-генетическом консультировании семей с отягощённым анамнезом. Для пар из групп высокого риска (в частности, евреев-ашкенази) возможно проведение ДНК-диагностики носительства мутаций в гене MCOLN1 и пренатальной диагностики при планировании беременности^[4].