АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Множественная сульфатазная недостаточность

Экспертиза РАН

Logo-ran-black.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее
Aprove.svg

Экспертиза РАН

Arrow-Right.png
Logo-ran.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее

Мно́жественная сульфата́зная недоста́точность (сульфатидо́з ювени́льный[1], боле́знь О́стина[2][3], мукосульфатидо́з[2]) — очень редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления[4][5][6]. Болезнь развивается в результате недостаточности формилглицинсинтезирующего фермента[7][8], активирующего некоторые сульфатазы, среди которых три изофермента арилсульфатазы A, B, C[9] и другие сульфатазы[5][10]. Клиническая картина заболевания напоминает позднюю инфантильную форму метахроматической лейкодистрофии и мукополисахаридоза[9][11].

Общие сведения
Множественная сульфатазная недостаточность
МКБ-10 E75.2
МКБ-10-КМ E75.2
OMIM 272200
MeSH D052517

Эпоним

Данное заболевание названо в честь Джеймса Остина (James H. Austin), описавшего её в 1963 году[9].

Эпидемиология

Во всём мире зарегистрировано сорок случаев множественной сульфатазной недостаточности.

Наследование

undefined

Болезнь Остина наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования[3][5][6]. Следовательно, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.

Патогенез

Множественная сульфатазная недостаточность развивается в результате недостаточности сульфатаз, вызванной мутациями гена SUMF1, расположенного на коротком плече 3-й хромосомы (3p26), который кодирует формилглицинсинтезирующий фермент (англ. FGE)[12][13]. В результате генетических мутаций в клетках синтезируются неактивная форма FGE[14] — фермента, необходимого для посттрансляционной модификации остатков цистеина в активных центрах сульфатаз и синтеза формилглицина[15], вследствие чего сульфатазы не обладают активностью, необходимой для нормального разрушения и утилизации сульфат-содержащих комплексов муколипидов и мукополисахаридов внутри лизосом[16].

Клиническая картина

Развитие патологической симптоматики связано с накоплением сложных липидов и мукополисахаридов внутри лизосом. Симптомы обычно появляются в возрасте от одного до двух лет. Клиническая картина объединяет признаки метахроматической лейкодистрофии, фенотип мукополисахаридоза и ихтиоз[17] (связан с недостаточностью сульфатазы стероидов)[5]. Проявляется отставанием двигательного и психического развития с признаками, сочетающими неврологические расстройства с тяжёлой умственной отсталостью[18]. Клинические симптомы включают загрубевшие черты лица, глухоту, ихтиоз[17], увеличение печени и селезёнки (гепатоспленомегалия)[19]. Встречаются аномалии скелета (искривление позвоночника и деформация грудной клетки). Кожа пациентов, как правило, сухая. Такие дети развиваются медленнее ровесников, отмечается задержка речевого развития и навыков ходьбы.

Лечение и перспективы терапии

На сегодняшний день множественная сульфатазная недостаточность остается неизлечимым заболеванием с неблагоприятным прогнозом[20]. Одобренная специфическая патогенетическая терапия, способная остановить прогрессирование нейродегенерации, в широкой клинической практике отсутствует[21]. Медицинская помощь пациентам носит исключительно комплексный симптоматический и поддерживающий характер[22].

Симптоматическая терапия

Стандартная терапия направлена на облегчение проявлений болезни и поддержание качества жизни пациента. Ввиду полисистемного характера заболевания применяется строго индивидуальный подход к каждому клиническому случаю:

  • Неврологический контроль: для купирования судорожного синдрома применяются противосудорожные препараты (антиконвульсанты). Спастичность мышц корректируется миорелаксантами (например, баклофеном) и регулярными курсами лечебной физкультуры[23].
  • Коррекция соматических нарушений: дерматологические симптомы (ихтиоз), вызванные дефицитом стероидной сульфатазы, минимизируются с помощью местных смягчающих средств (эмолентов) и кератолитиков. Скелетные деформации (включая кифосколиоз и нестабильность шейного отдела позвоночника) требуют ортопедической поддержки или хирургического вмешательства[23].
  • Мультидисциплинарный подход: в связи с комплексным поражением органов пациенты нуждаются в постоянном наблюдении со стороны скоординированной группы специалистов: детских неврологов, офтальмологов (контроль ретинопатии), кардиологов, аудиологов (при прогрессирующей глухоте), а также специалистов по нутритивной и паллиативной помощи[23][24].

Экспериментальные подходы и трансплантация

Традиционная ферментозаместительная терапия, эффективная при изолированных лизосомных болезнях накопления, при МСН не применяется, так как дефицит затрагивает сразу все известнейшие функциональные сульфатазы, и одновременное введение такого объема экзогенных ферментов технически и биологически неосуществимо[25].

Трансплантация костного мозга (ТКМ) или пуповинной крови рассматривается как метод частичной клеточной терапии. Донорские клетки способны секретировать функциональный формилглицинсинтезирующий фермент, который может усваиваться клетками пациента посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза (механизм кросс-коррекции)[26]. Доклинические исследования на мышиных моделях показывают, что ТКМ позволяет значимо снизить системное накопление сульфатидов и гликозаминогликанов в периферических органах (таких как печень и сердце) и нормализовать метаболические пути[26][27]. Однако данный метод обладает весьма ограниченной эффективностью в отношении тяжелых прогрессирующих поражений центральной нервной системы и сопряжен с высоким риском постоперационных осложнений[26][28].

Перспективы генной терапии

Наиболее многообещающим направлением в лечении МСН является генная терапия, нацеленная на доставку функциональной копии гена SUMF1 в клетки организма. Поскольку формилглицинсинтезирующий фермент обладает способностью к секреции и последующему поглощению соседними клетками, генетическое исправление даже части клеток может запустить каскад активации сульфатаз по всему организму посредством механизма кросс-коррекции[29].

Разрабатываются два основных подхода генотерапии:

  1. Генная терапия in vivo (на основе AAV9): предполагает прямое введение терапевтического вектора на основе аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9), несущего оптимизированную последовательность гена SUMF1. Препарат вводится интратекально или внутрижелудочково (непосредственно в спинномозговую жидкость) для преодоления гематоэнцефалического барьера. Доклинические испытания на мышах (модели Sumf1 knock-out), проведенные в Юго-Западном медицинском центре Техасского университета и Лаборатории Джексона (JAX), показали значительное увеличение продолжительности жизни подопытных животных, восстановление активности сульфатаз, очищение лизосом от гликозаминогликанов, а также существенное снижение нейровоспаления и когнитивного регресса[30].
  2. Генная терапия ex vivo (на основе гемопоэтических стволовых клеток): включает забор собственных стволовых клеток CD34+ пациента, их генетическую модификацию лентивирусным вектором в лабораторных условиях и последующую обратную трансплантацию. В исследованиях Детской больницы Филадельфии данный метод продемонстрировал биохимическую коррекцию дефицита в пораженных органах и восстановление активности ферментов даже после манифестации клинических симптомов у модельных животных[31].

Программа разработки генной терапии для МСН получила ключевую поддержку международного Консорциума по созданию кастомных генетических лекарств , объединяющего усилия Национальных институтов здравоохранения США, FDA и ведущих научных институтов. В июле 2026 года регулирующие органы выдали официальное разрешение на проведение первого в истории клинического исследования генной терапии in vivo (AAV9/SUMF1) на людях. Первые фазы испытаний, спонсируемые Национальным центром продвижения трансляционных наук, призваны оценить безопасность, переносимость и первичную биохимическую эффективность препарата у детей с верифицированным диагнозом МСН[32][33].

Прогноз

Неблагоприятный — болезнь заканчивается летальным исходом к 10 — 13 годам жизни[3].

Примечания

  1. ↑ Сульфатидоз. Доктор айболит. doctoraibolit.com. Дата обращения: 11 января 2015. Архивировано 4 марта 2016 года.
  2. ↑ 1 2 Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. Dermatology: 2-Volume Set (неопр.). — St. Louis: Mosby, 2007. — ISBN 1-4160-2999-0. (англ.)
  3. ↑ 1 2 3 Остина ювенильный сульфатидоз. Медицинская карта. medkarta.com. Дата обращения: 11 января 2015. Архивировано 15 марта 2015 года.
  4. ↑ Dierks, T; Schmidt, B; Borissenko, Lv; Peng, J; Preusser, A; Mariappan, M; Von, Figura, K. Multiple sulfatase deficiency is caused by mutations in the gene encoding the human C(alpha)-formylglycine generating enzyme (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 2003. — May (vol. 113, no. 4). — P. 435—444. — doi:10.1016/S0092-8674(03)00347-7. — PMID 12757705. (англ.)
  5. ↑ 1 2 3 4 Т. Р. Харрисон. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. М., [[Медицина (издательство)|Медицина]], 1996, 320 с.: ил. Глава 316. Лизосомные болезни накопления (с. 250—273). med-books.info. Дата обращения: 11 января 2015. Архивировано 7 июня 2015 года.
  6. ↑ 1 2 James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005). Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology. (10th ed.). Saunders. ISBN 0-7216-2921-0. (англ.)
  7. ↑ Freedberg, et al. (2003). Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. (6th ed.). McGraw-Hill. ISBN 0-07-138076-0. (англ.)
  8. ↑ Schmidt, B; Selmer, T; Ingendoh, A; Von, Figura, K. A novel amino acid modification in sulfatases that is defective in multiple sulfatase deficiency (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 1995. — July (vol. 82, no. 2). — P. 271—278. — doi:10.1016/0092-8674(95)90314-3. — PMID 7628016. (англ.)
  9. ↑ 1 2 3 М. Дамянова, Е. Симеонов, З. Станчев. Болезни обмена липидов:Множественная сульфатазная недостаточность (мукосульфатидоз)//Клиническая педиатрия. Под ред. проф. Б. Братанова. med2000.ru. Дата обращения: 11 января 2015. Архивировано 16 марта 2015 года.
  10. ↑ Лизосомные болезни накопления. ММЦ ОДА. mmc-oda.ru. Дата обращения: 11 января 2015. Архивировано 4 марта 2016 года.
  11. ↑ Soong B.W., Casamassima A.C., Fink J.K., Constantopoulos G., Horwitz A.L. Multiple sulfatase deficiency (англ.) // Neurology (журнал). — Wolters Kluwer, 1988. — Vol. 38, no. 8. — P. 1273—1275. — doi:10.1212/wnl.38.8.1273. — PMID 2899861. (англ.)
  12. ↑ Cosma M.P., Pepe S., Annunziata I., et al. The multiple sulfatase deficiency gene encodes an essential and limiting factor for the activity of sulfatases (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 2003. — May (vol. 113, no. 4). — P. 445—456. — doi:10.1016/S0092-8674(03)00348-9. — PMID 12757706. (англ.)
  13. ↑ Annunziata I., Bouchè V., Lombardi A., "et al". Multiple sulfatase deficiency is due to hypomorphic mutations of the SUMF1 gene (англ.) // Human Mutation : journal. — 2007. — September (vol. 28, no. 9). — P. 298. — doi:10.1002/humu.9504. — PMID 17657823. (англ.)
  14. ↑ Dierks T., Schmidt B., Borissenko L.V., et al. Multiple sulfatase deficiency is caused by mutations in the gene encoding the human C(alpha)-formylglycine generating enzyme (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 2003. — May (vol. 113, no. 4). — P. 435—444. — doi:10.1016/S0092-8674(03)00347-7. — PMID 12757705. (англ.)
  15. ↑ Preusser-Kunze A., Mariappan M., Schmidt B., Gande S.L., Mutenda K., Wenzel D., von Figura K., Dierks T. Molecular Characterization of the Human C(alpha)-formylglycine-generating Enzyme (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2005. — April (vol. 280). — P. 14900—14910. — doi:10.1074/jbc.M413383200. — PMID 15657036. (англ.)
  16. ↑ Landgrebe J., Dierks T., Schmidt B., "et al". The human SUMF1 gene, required for posttranslational sulfatase modification, defines a new gene family which is conserved from pro- to eukaryotes (англ.) // Gene (журнал) : journal. — Elsevier, 2003. — October (vol. 316). — P. 47—56. — doi:10.1016/S0378-1119(03)00746-7. — PMID 14563551. (англ.)
  17. ↑ 1 2 The American Heritage Medical Dictionary: (англ.). mucosulfatidosis. medical-dictionary.thefreedictionary.com. Дата обращения: 11 января 2015. Архивировано 1 июля 2019 года.
  18. ↑ Farooqui A.A., Horrocks L.A. Biochemical aspects of globoid and metachromatic leukodystrophies (англ.) // Journal of Molecular Neuroscience : journal. — 1984. — Vol. 2, no. 3. — P. 189—218. — doi:10.1007/BF02834352. — PMID 6152665. (англ.)
  19. ↑ Burk, R; Valle, D; Thomas, GH; Miller, C; Moser, A; Moser, H; Rosenbaum, K.N. Early manifestations of multiple sulfatase deficiency† (англ.) // The Journal of Pediatrics : journal. — 1984. — Vol. 104, no. 4. — P. 574—578. — doi:10.1016/S0022-3476(84)80550-8. — PMID 6142938. (англ.)
  20. ↑ Adang L. A., Schlotawa L., Groeschel S. et al. Multiple Sulfatase Deficiency. GeneReviews® (21 марта 2019). Дата обращения: 13 июля 2026.
  21. ↑ Schlotawa L., Radhakrishnan K., Dierks T.; et al. (2020). “Multiple Sulfatase Deficiency: A Disease Comprising Mucopolysaccharidosis, Sphingolipidosis and More Caused by a Defect in Posttranslational Modification”. International Journal of Molecular Sciences. 21 (10): 3448. DOI:10.3390/ijms21103448.
  22. ↑ Adang L. A., Sherbini O., Ball L.; et al. (2018). “Complex care of individuals with Multiple Sulfatase Deficiency”. Molecular Genetics and Metabolism. 125 (1–2): 165–171. DOI:10.1016/j.ymgme.2018.03.003.
  23. ↑ 1 2 3 Ahrens-Nicklas R., Schlotawa L., Ballabio A., Adang L.; et al. (2018). “Complex care of individuals with Multiple Sulfatase Deficiency: Clinical cases and consensus statement”. Molecular Genetics and Metabolism. 125 (1–2): 165–171. DOI:10.1016/j.ymgme.2018.03.003. PMID 29397290.
  24. ↑ Bentley B. Treating Multiple Sulfatase Deficiency (MSD). CheckRare (19 апреля 2023). Дата обращения: 13 июля 2026.
  25. ↑ Schlotawa L., Radhakrishnan K., Dierks T.; et al. (2020). “Multiple Sulfatase Deficiency: A Disease Comprising Mucopolysaccharidosis, Sphingolipidosis and More Caused by a Defect in Posttranslational Modification”. International Journal of Molecular Sciences. 21 (10): 3448. DOI:10.3390/ijms21103448.
  26. ↑ 1 2 3 Presa M., Pham V.; et al. (2024). “Bone marrow transplantation increases sulfatase activity in somatic tissues in a multiple sulfatase deficiency mouse model”. Communications Medicine (Nature). 4: 211. DOI:10.1038/s43856-024-00648-y.
  27. ↑ Jackson Laboratory. Gene therapy and bone marrow transplant alleviate ultra-rare genetic disease symptoms. Medical Xpress (29 января 2025). Дата обращения: 13 июля 2026.
  28. ↑ Adang L. A.; et al. (2025). “Bone marrow transplantation reverses metabolic alterations in multiple sulfatase deficiency: a case series”. Communications Medicine. 5 (1). DOI:10.1038/s43856-024-00703-8.
  29. ↑ Hematopoietic stem cell gene therapy improves outcomes in a clinically relevant mouse model of multiple sulfatase deficiency.
  30. ↑ Maximiliano Presa, Rachel M. Bailey, Somdatta Ray, Lauren Bailey, Saurabh Tata, Tara Murphy, Pierre-Alexandre Piec, Harold Combs, Steven J. Gray, Cathleen Lutz. Preclinical use of a clinically-relevant scAAV9/SUMF1 vector for the treatment of multiple sulfatase deficiency (англ.) // Communications Medicine. — 2025-01-27. — Vol. 5, iss. 1. — ISSN 2730-664X. — doi:10.1038/s43856-025-00734-9.
  31. ↑ Hematopoietic stem cell gene therapy improves outcomes in a clinically relevant mouse model of multiple sulfatase deficiency.
  32. ↑ Bespoke Gene Therapy Consortium (BGTC) | National Center for Advancing Translational Sciences (англ.). ncats.nih.gov. Дата обращения: 13 июля 2026.
  33. ↑ The Children's Hospital of Philadelphia. CHOP Researchers Selected for Bespoke Gene Therapy Consortium (англ.). Children's Hospital of Philadelphia. Дата обращения: 13 июля 2026.

Дополнительно по теме

Категории