Фукозидоз

В 1968 году учёные Ф. Ван Хуф и Г. Герс впервые обнаружили снижение активности альфа-фукозидазы в печени пациентов с фенотипом, напоминающим синдром Гурлер, что привело к открытию нового заболевания. Последующие исследования показали, что недостаточность этого фермента вызывает накопление моносахарида фукозы во всех тканях, благодаря чему болезнь получила название фукозидоз. В 1988—1989 годах был идентифицирован ген FUCA1, мутации в котором являются непосредственной причиной развития фукозидоза^[3].

В зависимости от возраста начала и клинических особенностей фукозидоз подразделяют на два типа^[4]:

• тип I обычно начинается рано (в возрасте до 1 года) и прогрессирует относительно быстро;
• тип II часто начинается позже — после 2 лет, прогрессирует медленнее и обычно позволяет пациентам дожить до взрослого возраста.

Фукозидоз — это лизосомная болезнь накопления, обусловленная биаллельными патогенными вариантами в гене FUCA1, расположенном на хромосоме 1p36.11. Мутации приводят к дефициту α-L-фукозидазы практически у всех пациентов. Данный фермент представляет собой гомотетрамер, состоящий из субъединиц разной массы (от 50 до 60 кДа), что обусловлено различиями в N-гликозилировании и протеолитической обработке. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу^[2].

Ген FUCA1 кодирует лизосомный фермент α-L-фукозидазу, который в норме удаляет остатки фукозы из углеводных цепочек, присоединённых к белкам (гликоконъюгатам). При снижении или полном отсутствии активности этого фермента нарушается расщепление фукозилированных гликопротеинов и гликолипидов внутри лизосом. Это приводит к накоплению более 20 различных фукозосодержащих олигосахаридов в тканях и биологических жидкостях организма. Хотя точные механизмы того, как накопление олигосахаридов приводит к развитию патологии, до конца не выяснены, установлено, что отложение фукозил-олигосахаридов в лизосомах вызывает клеточную дисфункцию, наиболее выраженную в центральной нервной системе, что обусловливает тяжёлые нейрокогнитивные и неврологические проявления фукозидоза. Накопление олигосахаридов в других органах и тканях организма приводит к соматическим симптомам заболевания (изменениям черт лица, нарушениям со стороны опорно-двигательного аппарата и др.)^[3][5].

Фукозидоз является редким заболеванием с очень низкой распространённостью — менее 1 случая на 200 000 населения. В мировой литературе описано около 120 случаев. Наиболее высокая распространённость отмечена в Италии, среди испаноязычного населения Нью-Мексико и Колорадо, а также на Кубе^[2].

Фукозидоз — это неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, первые симптомы которого обычно появляются в раннем детском возрасте (в среднем около 1-2 лет). Выделяют два основных типа^[2][6]:

• I тип, для которого характерно быстрое прогрессирование с развитием декортикации и смертью, как правило, до 10 лет;
• II тип, для которого характерно более мягкое течение, медленное нарастание неврологических симптомов с возможностью дожития до взрослого возраста, при этом у большинства пациентов II типа развиваются кожные ангиокератомы.

Огрубение черт лица встречается часто и может напоминать гаргоилизм, хотя описаны случаи без явного огрубления. Большинство пациентов имеют низкий рост и дефицит массы тела. Кожные нарушения включают телеангиэктазии (сосудистые звёздочки) на коже и конъюнктиве, а также ангиокератомы — красные или фиолетовые точечные возвышающиеся высыпания, обычно располагающиеся на нижней части живота и гениталиях; мелкие рассеянные ангиомы могут покрывать большую часть тела. У некоторых пациентов имеются только телеангиэктазии без ангиокератом. Другие кожные изменения включают утолщение кожи, нарушения потоотделения (как повышенное, так и пониженное), акроцианоз, а также поперечные полосы на ногтях. Частыми проявлениями также являются блефароспазм, инфекции верхних дыхательных путей, средний отит, которые возникают каждые 1-2 месяца, а также затруднение дыхания во время сна^[2][6].

Неврологические и психические нарушения — центральный компонент заболевания. Прогрессирующее ухудшение психического развития и двигательных функций наблюдается у подавляющего большинства пациентов. Многие пациенты со временем утрачивают способность сидеть, стоять, ходить самостоятельно и говорить. У части пациентов отмечается быстрое неврологическое ухудшение с полной утратой двигательных и речевых навыков уже к 5 годам, тогда как у других неврологическое ухудшение происходит медленнее, и способность сидеть, стоять, ходить или говорить может сохраняться после 10 лет. Прогрессирующая нейродегенерация приводит к формированию сгибательных контрактур конечностей. Часто встречается спастический тетрапарез (повышение мышечного тонуса во всех четырёх конечностях). Постепенно нарастающая спастичность может приводить к шаткости походки. Судороги возникают примерно у трети пациентов. Очаговая дистония (непроизвольные мышечные сокращения) встречается реже. Слух обычно сохранён, однако возможны случаи нарушения слуха^[2][6].

• Анализ активности фермента α-L-фукозидазы спектрофотометрическим методом позволяет выявить снижение активности фермента^[2].
• Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования позволяет выявить мутацию в гене FUCA1^[2].
• Биохимический анализ мочи: характерна повышенная экскреция олигосахаридов^[3].
• Гистологическое исследование биоптата печени: выявляются гепатоциты, содержащие обильные запасы тетра- и пентагексозида церамида, что придаёт клеткам вид баллонных или псевдогаргоильных клеток^[2].

Магнитно-резонансная томография: часто описываются признаки гипомиелинизации в виде обширных, сливных, прогрессирующих и симметричных изменений сигнала в перивентрикулярном и субкортикальном белом веществе. Помимо изменений белого вещества, описаны также изменения серого вещества, характерные для фукозидоза и проявляющиеся изменениями сигнала в области бледных шаров. Этот уникальный для фукозидоза признак характеризуется выраженным гипоинтенсивным сигналом на Т2 и FLAIR-последовательностях и гиперинтенсивным сигналом на Т1-последовательностях^[2].

Компьютерная томография: наблюдается генерализованная церебральная и мозжечковая атрофия, которая чаще документируется у пациентов с фенотипом II типа. У пациентов, доживших до возраста старше 30 лет, выявляются признаки потери объёма инфра- и супратенториальных структур, особенно в лобных долях, а также расширение желудочков и очаговые участки гиподенсивности. В ранней стадии фукозидоза может отмечаться увеличение объёма мозжечка. Выраженные аномалии белого вещества в сочетании с низким сигналом от бледных шаров помогают отличить фукозидоз от других нервно-обменных заболеваний^[2].

Магнитно-резонансная спектроскопия: характерно снижение соотношения N-ацетиласпартата к холину, а также снижение уровня соотношения N-ацетиласпартата к креатинину вместе с появлением необычного сигнала, соответствующего молочной кислоте, в области базальных ганглиев и задней ножки внутренней капсулы^[2].

При офтальмоскопии выявляются макулярные изменения, напоминающие «бычий глаз»: фовеальная область имеет мелкую коричневую пигментацию, окружённую зоной гипопигментации, остальная часть макулы содержит мелкие коричневатые или серовато-синие пигментные очаги с редкими скоплениями тёмно-коричневого цвета^[2].

При развитии кардиомиопатии на рентгенограмме и эхокардиограмме может наблюдаться увеличение сердца с гипертрофией левого желудочка и дилатацией правой полости^[2].

На электрокардиограмме возможно выявление неполной блокады правой ножки пучка Гиса^[2].

Дифференциальная диагностика фукозидоза проводится со следующими заболеваниями^[5]:

• болезнь Фабри;
• GM1-ганглиозидоз;
• мукополисахаридоз II типа;
• альфа-маннозидоз;
• бета-маннозидоз;
• болезнь Шиндлера;
• сиалидоз.

Основными методами лечения фукозидоза являются трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (включая костный мозг и пуповинную кровь), генная терапия и ферментозаместительная терапия. Трансплантация стволовых клеток показала свою эффективность при раннем проведении (до развития необратимых изменений), позволяя нормализовать ферментативную активность и улучшить неврологическое состояние, однако метод сопряжён с рисками, связанными с иммуносупрессией и сложностью поиска донора. Генная терапия, направленная на введение функциональной копии гена FUCA1, находится на стадии доклинических исследований и в перспективе может обеспечить долговременный эффект, но пока остаётся дорогостоящей и технически сложной. Ферментозаместительная терапия также изучается в доклинических моделях; её основная проблема — преодоление гематоэнцефалического барьера для доставки фермента в центральную нервную систему, что пытаются решить путём интрацистернального или интравентрикулярного введения^[6].

Прогноз при фукозидозе ограниченный и варьирует в зависимости от типа заболевания. Менее чем у половины пациентов смерть наступает в возрасте до 10 лет. Примерно 60 % больных умирают вследствие респираторных инфекций и неврологических осложнений. У пациентов с ранними клиническими проявлениями обычно наблюдается быстрое неврологическое ухудшение, приводящее к смерти в молодом возрасте. При фукозидозе I типа смерть, как правило, наступает до 10 лет. Пациенты с фукозидозом II типа могут дожить до взрослого возраста, обычно до 30 лет^[5].

Пациенты с фукозидозом нуждаются в диспансерном наблюдении педиатра, невролога, дерматолога, кардиолога и генетика. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально^[5].

Генетическое консультирование при фукозидозе позволяет выявить носительство мутаций у родителей и оценить риск рождения больного ребёнка (25 % при каждой беременности). Пренатальная диагностика даёт возможность подтвердить или исключить заболевание на ранних сроках, а тестирование родственников помогает обнаружить другие пары с высоким риском^[5].