Синдром Гурлер

Заболевание, изначально названное болезнь Пфаундлера — Гурлер, впервые описано двумя педиатрами: австрийским — нем. Hurler Gertrud [G. Hurler] (1889—1965) и немецким — нем. Pfaundler Meinhard von [M. V. Pfaundler] (1872—1947)^[5].

Описанная авторами болезнь проявляется в первые месяцы жизни грубыми чертами лица (гаргоилизм), гепатоспленомегалией, тугоподвижностью суставов, деформацией позвоночного столба. Затем американским офтальмологом Шейе, англ. Н. G. Scheie (1909—1990) описана вторая форма болезни с более поздним началом и более доброкачественным течением, названная синдром Шейе^[5]. Позже описана промежуточная форма болезни, названная синдром Гурлер — Шейе^[6].

Синдром Гурлер встречается с частотой 1 на 100 000^[10].

Возникновение заболевания связано с гетерогенными мутациями гена IDUA, в том числе мелкими делециями и дефектами сайта сплайсинга, который кодирует синтез фермента альфа-L-идуронидазы. Ген локализован на коротком плече 4-й хромосомы в локусе 4p16.3. Наиболее часто встречающиеся мутации — Q70X и W402X. Лизосомный фермент α-L-идуронидаза участвует в обмене основных структурных компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани и обеспечивает деградацию гликозаминогликанов гепарансульфата и дерматансульфата^[11].

При генетически обусловленном дефекте фермента происходит избыточное накопление гликозаминогликанов в лизосомах клеток. Наиболее значимым фактором риска развития синдрома Гурлера является наличие близкого родственника, страдающего этим заболеванием.

Синдром Гурлера, как и большинство лизосомных болезней накопления, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что заболевание развивается только при наличии двух дефектных копий гена — по одной от каждого из родителей. Если оба родителя являются носителями мутантного гена, вероятность рождения больного ребенка составляет 25 %.

У мужчин и женщин заболевание встречается с одинаковой частотой.

На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым — носители дефектного гена, красным — синдром Гурлер (два дефектных гена одной аллели). Синим кружочком помечен нормальный ген, красным — дефектный.

Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), различают:

• E76 Нарушения обмена гликозаминогликанов:
  • E76.0 Мукополисахаридоз, тип I. Синдромы: «Гурлер» (MPS-I H), «Шейе» (MPS-I S), «Гурлер — Шейе» (MPS-I H/S).

Дети с синдромом Гурлер отличаются низкорослостью (отставание в физическом развитии наблюдается с конца первого года жизни). Характерны признаки гаргоилизма: крупный череп, крутой лоб, запавшая переносица, толстые губы, большой язык, характерное выражение лица («лицо выплевывающего воду»). Кроме того, отмечается короткая шея, ограниченная подвижность суставов (тугоподвижность, главным образом, затрагивает локтевые и межфаланговые суставы пальцев кистей и стоп), фиксированный кифоз на месте перехода грудных позвонков к поясничным, укорочение конечностей, в основном, происходит за счёт проксимальных отделов (бёдер и плеч), в меньшей степени — голеней и предплечий. Весьма своеобразно строение кисти пациента: пальцы короткие, одинаковые по длине (изодактилия) расходятся веерообразно, напоминая трезубец. Нижнепоясничный лордоз способствует выпячиванию живота вперёд, а ягодиц назад. Отмечается гепатоспленомегалия, склонность к формированию пупочной грыжи. Характерно диффузное помутнение роговицы за счёт накопления в ней дерматансульфата. Возможно развитие слабоумия, кариеса зубов, характерной формы ногтевых пластинок в виде часовых стёкол, тугоухость или глухота, низкий хриплый голос, гипертрихоз, сухие и жёсткие волосы.

В большинстве случаев в патологический процесс вовлекается сердце — оно увеличивается в размерах, происходят изменения клапанов, миокарда, эндокарда, крупных и коронарных артерий.

При рентгенологическом исследовании определяется преждевременное окостенение лямбдовидного шва, расширение турецкого седла, патологическая форма позвонков («рыбьи позвонки»), искривление лучевой кости, деформации метафизарных и эпифизарных отделов длинных трубчатых костей, короткие метакарпальные кости и фаланги пальцев. Также наблюдается прогрессирующая умственная отсталость^[12].

Такие дети обычно не доживают до 10 лет^[13].

В основе патогенеза лежит нарушение внутриклеточного лизосомного гидролиза, приводящее к накоплению компонентов соединительной ткани и последующему высвобождению провоспалительных медиаторов, в том числе оксида азота и фактора некроза опухоли альфа. Это вызывает прогрессирующую дисфункцию различных органов и систем. Поскольку соединительная ткань входит в состав большинства органов, поражение имеет мультисистемный характер.

Накопление мукополисахаридов в хрящевой ткани нарушает рост костей и приводит к их деформации. В стенках сосудов, клапанов сердца и мозговых оболочек развивается фиброз. При патологоанатомическом исследовании выявляют увеличение органов, гиперклеточность и дезорганизацию тканей. Также отмечается уменьшение содержания протеогликанов и коллагеновых волокон^[11].