Аспартилглюкозаминурия

Впервые заболевание описали британские врачи Ф. А. Дженнер и Р. Д. Поллитт в 1967 году на примере 32-летней женщины и её 20-летнего брата с тяжёлой умственной отсталостью, обнаружив у них повышенное выведение с мочой 2-ацетамид-1,2-дидеоксиглюкозы. В том же году учёный Д. Пало провёл скрининг аминокислотного состава мочи у финских пациентов с умственной отсталостью и выявил у 11 из 2177 человек высокую концентрацию неизвестного соединения, содержащего остаток аспарагиновой кислоты. Позже установили, что пациенты из обеих групп страдают аспартилглюкозаминурией, вызванной генетически обусловленным дефицитом фермента гликозиласпарагиназы. Спустя почти три десятилетия, в 1994 году, финский учёный И. Мононен предложил флуорометрическое исследование активности гликозиласпарагиназы для неонатального скрининга этого заболевания^[2].

Аспартилглюкозаминурия вызвана биаллельными патогенными мутациями в гене AGA, расположенном на 4-й хромосоме. Этот ген кодирует фермент аспартилглюкозаминидазу, который отвечает за катаболизм N-связанных олигосахаридов гликопротеинов. Дефицит аспартилглюкозаминидазы и последующее накопление нерасщеплённых аспартилглюкозамина и других гликоаспарагинов приводит к вакуолизации лизосом и клеточной дисфункции. Для заболевания характерен аутосомно-рецессивным тип наследования^[3].

Патогенез аспартилглюкозаминурии обусловлен нарушением деградации гликопротеинов. В норме фермент аспартилглюкозаминидаза, кодируемый геном AGA, синтезируется в неактивной форме и путём аутопротеолиза превращается в активную гидролазу, состоящую из альфа- и бета-субъединиц. Этот фермент ответственен за разрыв N-гликозидной связи между углеводной и белковой частями гликопротеинов внутри лизосомы, в частности гидролизует гликоаспарагин, соединяющий углевод с боковой цепью аспарагина. Благодаря этому свободные сахара и аминокислоты далее расщепляются соответствующими ферментными путями. При аспартилглюкозаминурии патогенные варианты в гене AGA нарушают аутопротеолиз предшественников аспартилглюкозаминидазы. Аномальные молекулы фермента неправильно процессируются и задерживаются на стадии одноцепочечных предшественников, что приводит к снижению продукции или активности аспартилглюкозаминидазы. В результате дефицита этого фермента нарушается расщепление гликопротеинов в лизосомах и происходит токсическое накопление гликоаспарагинов, которое со временем повреждает клеточную функцию^[3][4].

В эпидемиологическом плане аспартилглюкозаминурия, хотя и выявлена во многих странах мира, включая Пуэрто-Рико, палестинское население Израиля, Канаду и Японию, наиболее широко распространена в Финляндии. По разным оценкам, распространённость этого заболевания среди финнов составляет от 1 случая на 18 тысяч до 1 на 26 тысяч жителей, при этом в восточных регионах страны частота достигает 1 случая на 3600 человек^[1].

Клиническая картина аспартилглюкозаминурии характеризуется прогрессирующей умственной отсталостью в сочетании с частыми инфекциями дыхательных путей, отитами, скелетными аномалиями, нарушениями поведения и сна, а также формированием пупочных или паховых грыж на первом году жизни. Первые признаки обычно появляются во второй половине первого или начале второго года жизни в виде рецидивирующих инфекций верхних и нижних дыхательных путей, отитов и диареи. Постепенно формируются грубые черты лица по типу «гаргоилизма», умеренная макроцефалия, макроглоссия, гиперплазия альвеолярных отростков, дёсен и слизистой рта. После года жизни становится очевидной задержка роста, у части детей отмечаются двигательные нарушения, мышечная гипотония, артрит с развитием контрактур суставов. Гепатомегалия встречается не во всех случаях. У трети детей возникает кристаллоподобное помутнение хрусталика. Кожа на щеках дряблая, склонна к акне, ангиофибромам и розацеа, отмечается повышенная чувствительность к солнечному облучению^[1].

В возрасте 2-3 лет у всех детей наблюдается задержка речевого развития. После 5 лет постепенно формируется умственная отсталость, у взрослых достигающая степени имбецильности. Психомоторное и интеллектуальное развитие можно разделить на три периода^[1]:

• от 0 до 13-16 лет — аномально медленное, но прогрессивное развитие;
• период стабилизации с медленной утратой ранее приобретённых навыков;
• после 30 лет — быстрая потеря навыков и прогрессирующие интеллектуальные расстройства.

При тяжёлом течении интеллектуальные нарушения резко прогрессируют уже в подростковом возрасте. Поведенческие нарушения меняются с возрастом: у младших детей это гиперактивность, тревожность и беспокойство, у подростков — с переходом в апатию у взрослых. Особенностью является регресс макроцефалии с постепенным формированием микроцефалии у взрослых. Пациенты утрачивают способность к обучению, в словарном запасе остаётся лишь несколько слов, часто отмечаются гипервозбудимость, расторможенность вплоть до неуправляемости, возможны судороги, спастичность и затруднения при передвижении^[1].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования: позволяет выявить мутации в гене AGA^[4].

Биохимический анализ мочи: характерно повышение экскреции аспартилглюкозамина и других гликоаспарагинов^[4].

Магнитно-резонансная томография: на Т2-взвешенных изображениях наблюдаются повышенная интенсивность сигнала от субкортикального и перивентрикулярного белого вещества, снижение интенсивности сигнала на Т2 и SWI в таламусах (особенно в подушке таламуса), нечёткое разграничение серого и белого вещества, истончение мозолистого тела, атрофия головного мозга и мозжечка, а также прогрессирующее накопление железа. Во взрослом возрасте отмечается прогрессирующая церебральная атрофия^[4].

Рентгенография костей скелета: определяются широкие и деформированные рёбра, дисплазия позвонков (уплощённые тела позвонков с передней клиновидной деформацией), спондилолистез, лордоз, сколиоз и кифоз^[4].

Дифференциальная диагностика аспартилглюкозаминурии проводится со следующими заболеваниями:

• муколипидоз II;
• муколипидоз IIIα/β;
• синдром Санфилиппо;
• синдром Слая;
• синдром Хантера;
• мукополисахаридоз I;
• альфа-маннозидоз
• NGLY1-ассоциированное врождённое нарушение дегликозилирования;
• множественная сульфатазная недостаточность.

Специфической терапии аспартилглюкозаминурии не существует. Лечение пациентов носит симптоматический характер и включает антибиотикотерапию, а также хирургические вмешательства при рецидивирующих инфекциях глубоких слоёв кожи и верхних дыхательных путей. Более половины взрослых пациентов нуждаются в постоянном приёме противосудорожных препаратов, а дефекты соединительной ткани, такие как грыжи и вывихи суставов, также могут требовать хирургической коррекции^[1][2].

Аспартилглюкозаминурия представляет собой медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с системными проявлениями и неблагоприятным долгосрочным прогнозом. Все клинические симптомы болезни усиливаются с возрастом, как правило, в течение многих лет или десятилетий. При надлежащем уходе и соблюдении профилактических мер продолжительность жизни пациентов достигает среднего взрослого возраста. Большинство пациентов на протяжении всей жизни нуждаются в помощи ухаживающих из-за выраженного когнитивного дефицита, который продолжает усугубляться во взрослом возрасте^[4].

Пациенты с аспартилглюкозаминурией нуждаются в пожизненном диспансерном наблюдении невролога, психиатра, гастроэнтеролога и гематолога. Объём и частота контрольных обследований определяется индивдиуально^[4].

Специфической профилактики заболевания не существует, так как оно генетически обусловлено. В качестве меры первичной профилактики проводится медико-генетическое консультирование семей с отягощённым анамнезом и пренатальная диагностика при последующих беременностях. Вторичная профилактика включает раннюю диагностику и симптоматическое лечение для замедления прогрессирования заболевания и улучшения качества жизни пациента^[4].