Сиалидоз

Впервые заболевание описали в 1968 году Дж. Спрангер с соавторами. По клиническим проявлениям оно напоминало мукополисахаридозы и сфинголипидозы, поэтому первоначально получило название липомукополисахаридоз. Спустя несколько лет, с учётом морфологических данных, болезнь отнесли к группе муколипидозов. Однако дальнейшее изучение культуры фибробластов у пациентов с сиалидозом выявило накопление сиаловой кислоты и снижение активности фермента α-N-ацетилнейраминидазы. В 1979 году на основании клинической картины выделили два типа сиалидоза, а в 1996 году была установлена связь заболевания с мутациями в гене NEU1^[2].

В клинической практике выделяют 2 типа сиалидоза^[3]:

• пациенты с I типом преимущественно страдают от зрительных нарушений. Симптомы I типа обычно проявляются на втором десятилетии жизни;
• II тип сиалидоза подразделяется на врождённую, инфантильную и ювенильную формы в зависимости от возраста проявления симптомов.

Сиалидоз является аутосомно-рецессивной лизосомной болезнью накопления, вызванной мутациями в гене NEU1, расположенном на хромосоме 6p21.33. Выявлено более 90 патогенных мутацией в данном гене (преимущественно миссенс-мутации), которые нарушают структуру и функцию фермента α-N-ацетилнейраминидазы, что приводит к снижению его активности. В результате нарушается удаление терминальных остатков сиаловой кислоты из олигосахаридов, гликопротеинов и гликолипидов в лизосомах, что вызывает внутриклеточное накопление сиалилированных соединений. Указанные мутации могут также влиять на субклеточную локализацию и уровень белка, что обусловливает клиническую вариабельность заболевания^[4].

Фермент сиалидаза (нейраминидаза 1-го типа), кодируемый геном NEU1, расщепляет концевые остатки сиаловой кислоты в гликопротеинах и гликопептидах. Для стабильной работы фермента необходим защитный белок — катепсин А (PPCA), который действует как молекулярный шаперон, обеспечивая правильную субклеточную локализацию фермента. Кроме того, сиалидаза выполняет функцию отрицательного регулятора лизосомного экзоцитоза, гидролизуя сиаловую кислоту на белке LAMP1, который отвечает за слияние лизосом с клеточной мембраной^[2].

Мутации в гене NEU1, особенно затрагивающие участки связывания с PPCA, нарушают стабильность и транспорт фермента в лизосомы. Это ведёт к накоплению гиперсиализированного белка LAMP1 и неконтролируемому высвобождению содержимого лизосом в межклеточное пространство. В результате происходят ремоделирование внеклеточного матрикса, нарушение клеточной сигнализации и изменение свойств клеток, что в конечном итоге вызывает поражение внутренних органов^[2].

При микроскопическом исследовании поражённых тканей с использованием световой и электронной микроскопии выявляется цитоплазматическая вакуолизация в различных типах клеток, включая нейроны, перинейрональные и межпучковые шванновские клетки, эндотелиоциты и эпителиальные клетки. Данная вакуолизация сопровождается диффузным отложением в цитоплазме нейронов пигмента, напоминающего липофусцин, которое обнаруживается во многих отделах нервной системы: коре больших полушарий, базальных ганглиях, таламусе, стволе мозга, спинном мозге и других структурах^[1].

Совокупная распространённость сиалидоза оценивается от 1 случая на 5 000 000 до 1 случая на 1 500 000 живорождённых в год, при этом в период с 1980 по февраль 2018 года во всём мире было зарегистрировано всего 19 случаев инфантильного и ювенильного вариантов сиалидоза II типа. Данных о распространённости сиалидоза в России нет^[2][3].

Дифференциальную диагностику сиалидоза проводят с мукополисахаридозами I, II и VI типов, муколипидозом II типа, а также с галактосиалидозом^[2].

Специфического лечения сиалидоза на данный момент не существует, пациентам показана комплексная симптоматическая терапия. В зависимости от проявлений назначают противосудорожные препараты, гепатопротекторы, а при необходимости — витамин D и гормон роста. При прогрессирующем миоклонусе некоторым больным может потребоваться передвижение в инвалидной коляске^[2].

Точный прогноз при сиалидозе остаётся неизвестным из-за крайне низкой распространённости этого заболевания. Тем не менее, согласно имеющимся клиническим наблюдениям, раннее установление диагноза позволяет улучшить качество жизни пациентов^[2].

Пациенты с сиалидозом нуждаются в диспансерном наблюдении невролога и офтальмолога. Частота и объём контрольных исследований определяется индивидуально^[2].

Медико-генетическая консультация является основным методом профилактики сиалидоза. Поскольку заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, специалист оценивает риск рождения больного ребёнка в семьях, где уже были случаи этой патологии. Может быть рекомендовано пренатальное и преимплантационное генетическое тестирование для предотвращения рождения ребёнка с тяжёлыми формами сиалидоза^[2].