Болезнь Помпе

Болезнь Помпе была впервые описана в 1932 году голландским патологом Йоханнесом Кассианусом Помпе, который описал случай семимесячной девочки с выраженной гипертрофией миокарда и генерализованной мышечной слабостью. При патолого-анатомическом исследовании были выявлены массивные вакуолярные накопления гликогена практически во всех тканях организма, что позволило выделить заболевание как самостоятельную клинико-патологическую форму. В том же году были опубликованы описания других пациентов с аналогичной патологией. Впоследствии заболевание получило имя своего первооткрывателя. В 1963 году бельгийский биохимик Анри Жери Эрс установил, что причиной заболевания является недостаточность лизосомного фермента кислой альфа-глюкозидазы. Это открытие позволило объяснить механизм накопления гликогена в лизосомах и стало основой для формирования представлений о новой группе заболеваний — лизосомных болезнях накопления. Болезнь Помпе стала первым описанным лизосомным заболеванием накопления. Эрс также предположил, что причиной других болезней накопления может быть дефицит различных лизосомных ферментов, что впоследствии подтвердилось при изучении других лизосомных заболеваний^[3][4].

В 1969 году было доказано существование поздней формы болезни Помпе, характеризующейся более медленным прогрессированием и преимущественным поражением скелетных и дыхательных мышц. Это привело к формированию представлений о болезни Помпе как о заболевании с широким спектром клинических проявлений, включающим инфантильные и поздние формы. В 1996 году был картирован ген GAA, патогенные варианты которого вызывают развитие болезни Помпе, что создало основу для молекулярно-генетической диагностики заболевания. В последующие годы были существенно расширены представления о патофизиологических механизмах болезни Помпе, а также разработана заместительная ферментная терапия, применение которой значительно изменило возможности лечения, особенно при ранних формах заболевания^[5][2].

В зависимости от времени дебюта клинических проявлений выделяют две формы болезни Помпе^[1][5]:

• младенческая (инфантильная) форма — манифестирует в неонатальном периоде или младенческом возрасте, характеризуется тяжёлым прогрессирующим течением с быстрым развитием полиорганной патологии, включающей мышечную гипотонию, сердечную и дыхательную недостаточность, также могут наблюдаться гепатомегалия, затруднения при вскармливании вследствие слабости лицевой мускулатуры и макроглоссии, задержка физического и моторного развития, а также частые инфекции дыхательных путей;
• болезнь Помпе с поздним началом — может дебютировать в детском, подростковом или взрослом возрасте; для этой формы характерны более медленное прогрессирование и менее выраженные клинические проявления по сравнению с младенческой формой, основными симптомами являются прогрессирующая мышечная слабость, нарушение походки, быстрая утомляемость при физической нагрузке, затруднение при вставании и изменении положения тела, а также дыхательные нарушения; полиорганное поражение обычно отсутствует, а осложнения со стороны дыхательной системы развиваются в более позднем возрасте, возможны макроглоссия и хронические мышечные боли слабой или умеренной интенсивности.

Болезнь Помпе — наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное патогенными вариантами гена GAA, локализованного на длинном плече 17-й хромосомы (17q25.2—q25.3). Ген GAA кодирует лизосомный фермент кислую альфа-глюкозидазу, осуществляющую расщепление гликогена до глюкозы в лизосомах. В норме этот процесс является частью клеточного обмена веществ и обеспечивает образование глюкозы, служащей основным источником энергии для большинства клеток^[6].

Ген GAA состоит из 20 экзонов и имеет протяжённость около 20—28 тысяч пар нуклеотидов. Описано более 700 патогенных вариантов этого гена, число которых продолжает увеличиваться. Они представлены миссенс-, нонсенс- и сплайсинговыми вариантами, небольшими делециями и инсерциями, а также крупными перестройками. Большинство патогенных вариантов являются редкими и встречаются лишь в отдельных семьях, однако некоторые из них имеют повышенную распространённость в определённых популяциях вследствие эффекта основателя. Патогенные варианты GAA нарушают синтез, созревание, внутриклеточный транспорт или каталитическую активность кислой альфа-глюкозидазы, что приводит к снижению или полному отсутствию её активности. Тяжесть заболевания во многом определяется уровнем остаточной ферментативной активности: классическая младенческая форма развивается при практически полном отсутствии активности фермента, тогда как болезнь Помпе с поздним началом связана с её частичным сохранением вследствие менее тяжёлых патогенных вариантов гена^[3][7].

Факторами риска рождения больного ребёнка являются носительство патогенных вариантов GAA обоими родителями и близкородственные браки, повышающие вероятность наследования двух мутантных аллелей. Следует отличать патогенные варианты GAA от аллелей псевдодефицита, при которых лабораторно определяется сниженная активность кислой альфа-глюкозидазы, однако заболевание не развивается^[7].

В основе патогенеза болезни Помпе лежит дефицит кислой альфа-глюкозидазы, вследствие которого нарушается расщепление гликогена в лизосомах. Накопление гликогена приводит к увеличению размеров лизосом, нарушению их структуры и целостности, а также вторичному отложению гликогена в цитоплазме клеток. Наиболее выраженные изменения развиваются в скелетной, сердечной и гладкой мускулатуре, а также в двигательных нейронах. Патогенез заболевания обусловлен не только накоплением гликогена, но и комплексом нарушений функций лизосом. Существенную роль играют расстройства аутофагии, сопровождающиеся нарушением образования и слияния аутофагосом с лизосомами, накоплением нерасщеплённых клеточных компонентов, митохондриальной дисфункцией, оксидативным стрессом и нарушением энергетического обмена. В результате развивается прогрессирующее повреждение и дегенерация мышечных волокон, возникают слабость дыхательной мускулатуры и гипертрофия кардиомиоцитов. Длительное нарушение функции лизосом сопровождается активацией воспалительных и фибротических процессов, что способствует необратимому повреждению мышечной ткани и ограничивает возможность полного восстановления её структуры даже на фоне ферментной заместительной терапии^[3][8].

Гликоген может накапливаться практически во всех тканях организма, однако преимущественное поражение различных органов зависит от формы заболевания. При младенческой форме наиболее выражены изменения скелетной и сердечной мускулатуры, печени и мышц языка. Реже патологический процесс затрагивает сосудистую стенку с развитием аневризм и сосудистых мальформаций, а также клетки центральной и периферической нервной системы. При болезни Помпе с поздним началом преимущественно поражается скелетная мускулатура, тогда как изменения со стороны других органов встречаются значительно реже и выражены в меньшей степени. Заболевание характеризуется неуклонно прогрессирующим течением, однако скорость его прогрессирования варьирует в зависимости от характера патогенных вариантов гена GAA и уровня остаточной активности кислой альфа-глюкозидазы^[1].

Болезнь Помпе относится к редким наследственным заболеваниям. Распространённость заболевания варьирует в зависимости от страны, этнической принадлежности и применяемых методов выявления и составляет от 1 случая на 40 000 до 1 случая на 300 000 человек. Поздняя форма болезни встречается значительно чаще инфантильной и составляет большинство диагностируемых случаев. Наиболее высокая распространённость заболевания отмечается среди лиц африканского и афроамериканского происхождения, жителей Восточной Азии, представителей нефинской европейской популяции и евреев-ашкенази. В странах, где программы неонатального скрининга отсутствуют, распространённость болезни Помпе может быть недооценена вследствие недиагностированных случаев. Распространённость заболевания в Российской Федерации неизвестна. Болезнь Помпе наследуется по аутосомно-рецессивному типу и встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин^[1][3].

Дифференциальную диагностику болезни Помпе необходимо проводить со следующими заболеваниями^[3][8][1]:

• спинальная мышечная атрофия I типа;
• болезнь Данона;
• поясно-конечностная мышечная дистрофия;
• мышечная дистрофия Дюшенна — Беккера;
• дефицит карнитина;
• эндокардиальный фиброэластоз;
• нарушение толерантности к глюкозе;
• гипертрофическая кардиомиопатия;
• гипотиреоз;
• миокардит;
• пероксисомные заболевания;
• полимиозит;
• ревматоидный артрит;
• миофибриллярная миопатия;
• миотоническая дистрофия 2 типа;
• плечелопаточно-лицевая миодистрофия;
• Х-сцепленная миопатия;
• лицелопаточноконечностная мышечная дистрофия;
• немалиновая миопатия;
• болезнь центрального стержня и мультистержневая миопатии;
• центронуклеарная миопатия;
• миопатия с гиалиновыми тельцами;
• гликогенозы IIIа, IV V и VII типов;
• митохондриальные миопатии;
• жировые миопатии;
• бульбоспинальная амиотрофия;
• боковой амиотрофический склероз;
• миастения гравис;
• синдром Ламберта — Итона;
• вторичная миопатия, включая лекарственную.

К осложнениям болезни Помпе относятся прогрессирующая дыхательная недостаточность, обусловленная слабостью дыхательной мускулатуры, снижение эффективности кашля и нарушение эвакуации секрета из дыхательных путей, способствующие развитию рецидивирующих респираторных инфекций и аспирационной пневмонии. У пациентов также могут наблюдаться нарушения дыхания во сне, включая обструктивное апноэ сна и ночную гиповентиляцию. При младенческой форме заболевания возможно развитие сердечно-сосудистых осложнений, связанных с кардиомиопатией. По мере прогрессирования заболевания нарастающая мышечная слабость может приводить к утрате способности к самостоятельному передвижению, развитию контрактур, деформаций скелета, сколиоза, мышечной атрофии, остеопении и остеопороза. Во время проведения заместительной ферментной терапии возможно развитие нежелательных реакций на введение препарата, включая анафилаксию. У пациентов с отрицательным CRIM-статусом (отсутствием перекрёстно реагирующего иммунологического материала) возможно образование антител к вводимому ферменту, что сопровождается снижением эффективности терапии и ухудшением функции дыхательной системы^[3][8].

Лечение болезни Помпе включает патогенетическую и симптоматическую терапию. Основным методом патогенетического лечения является ферментная заместительная терапия, направленная на восполнение дефицита кислой альфа-глюкозидазы. Её применение позволяет замедлить прогрессирование заболевания, улучшить состояние скелетной мускулатуры, стабилизировать функцию дыхательной системы, повысить выживаемость пациентов и отсрочить развитие тяжёлых двигательных и дыхательных нарушений. Наиболее выраженный эффект достигается при раннем начале лечения, до формирования необратимых изменений мышечной ткани. Для ферментной заместительной терапии применяют препараты алглюкозидазы альфа и авалглюкозидазы альфа, представляющие собой рекомбинантную человеческую кислую альфа-глюкозидазу. Оба препарата восполняют недостаточную активность фермента, способствуют уменьшению накопления гликогена и стабилизации или улучшению функции скелетной и дыхательной мускулатуры, а также сердечной мышцы. Авалглюкозидаза альфа отличается увеличенным количеством маннозо-6-фосфатных фрагментов, что обеспечивает более эффективное поступление фермента в клетки и уменьшение накопления гликогена. При недостаточной эффективности терапии алглюкозидазой альфа возможен переход на авалглюкозидазу альфа, который может сопровождаться дополнительным клиническим эффектом и улучшением двигательных и дыхательных показателей. Ферментная заместительная терапия проводится длительно и требует регулярного введения препаратов^[1][3].

Симптоматическая терапия направлена на уменьшение клинических проявлений заболевания, профилактику осложнений и поддержание качества жизни пациентов. Она включает своевременное лечение инфекций дыхательных путей, вакцинацию в соответствии с национальным календарём профилактических прививок, а также вакцинацию против гриппа и пневмококковой инфекции. При снижении минеральной плотности костной ткани применяют витамин D, препараты кальция и бисфосфонаты. Важное место в лечении занимает нутритивная поддержка, включающая высокобелковое питание и при необходимости специализированные высококалорийные и высокобелковые смеси. При нарушении глотания используют зондовое питание либо сочетание перорального и зондового питания, а при сохраняющемся риске аспирации — назодуоденальное питание. Неотъемлемой частью комплексного лечения является медицинская реабилитация, направленная на поддержание двигательной активности, профилактику контрактур, мышечной атрофии и сохранение функции дыхательной мускулатуры^[1][3].

Прогноз при болезни Помпе зависит от клинической формы заболевания, времени установления диагноза и начала заместительной ферментной терапии. Без лечения классическая младенческая форма заболевания обычно приводит к летальному исходу в первые годы жизни вследствие прогрессирующей сердечно-дыхательной недостаточности. Ранняя диагностика и своевременное начало заместительной ферментной терапии значительно улучшают выживаемость пациентов и увеличивают продолжительность жизни, однако не предотвращают дальнейшее прогрессирование заболевания. У пациентов с поздней формой болезни Помпе заместительная ферментная терапия замедляет прогрессирование заболевания, однако у части пациентов сохраняется постепенное нарастание мышечной слабости и дыхательной недостаточности, что может приводить к необходимости применения респираторной поддержки и использования средств передвижения. Несмотря на лечение, болезнь Помпе остаётся хроническим прогрессирующим заболеванием^[3][8].

Пациенты с болезнью Помпе подлежат пожизненному диспансерному наблюдению, включающему регулярную оценку клинического состояния, эффективности терапии и своевременное выявление осложнений заболевания. Наблюдение осуществляется мультидисциплинарной командой, в состав которой входят педиатр или терапевт, врач-генетик, невролог, кардиолог, пульмонолог, физиотерапевт, офтальмолог, а при наличии показаний — оториноларинголог, сурдолог-оториноларинголог, медицинский логопед и другие специалисты^[1][8].

В ходе диспансерного наблюдения оценивают физическое развитие, неврологический статус, состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем, лабораторные показатели, функцию внешнего дыхания, двигательные функции и качество жизни. По показаниям выполняют электрокардиографию, эхокардиографию, рентгенографию органов грудной клетки, денситометрию и другие инструментальные исследования. Пациенты, получающие заместительную ферментную терапию, проходят обследование в специализированных центрах не реже одного раза в год, что позволяет проводить комплексную оценку эффективности лечения и течения заболевания^[1][3].

Специфическая профилактика болезни Помпе отсутствует. После установления диагноза семье показано медико-генетическое консультирование, включающее интерпретацию результатов молекулярно-генетического исследования, оценку генетического риска и планирование последующих беременностей. Болезнь Помпе наследуется по аутосомно-рецессивному типу, поэтому риск рождения больного ребёнка при каждой беременности в семье, где уже есть ребёнок с данным заболеванием, составляет 25 %. При выявлении в семье патогенных вариантов гена GAA возможно проведение пренатальной и преимплантационной диагностики^[1][3].