Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия

Остин в 1958 году описал случаи, вероятно, соответствующие ХВДП, обратив внимание на колеблющуюся преимущественно моторную нейропатию, вызывающую выраженную слабость. Он отметил, что у некоторых пациентов слабость проявлялась без мышечной атрофии, и предположил, что патологической причиной, скорее всего, были очаги сегментарной демиелинизации, а не аксональная дегенерация, поскольку атрофия отсутствовала^[4].

В 1975 году Дайк и его коллеги провели исследование 53 пациентов, которых обследовали лично, и ввели термин хроническая воспалительная полирадикулонейропатия, к которому позже добавили слово демиелинизирующая, тем самым определив ХВДП как отдельную нозологическую единицу. В своей работе авторы описали ключевые клинические, лабораторные, электрофизиологические и патологические признаки ХВДП, которые остаются актуальными и сегодня. Они обнаружили, что это преимущественно моторная полирадикулонейропатия, вызывающая проксимальную и дистальную слабость, а также атаксическую походку. Авторы утверждали, что случаи с разными вариантами течения относятся к одному и тому же патологическому процессу, поскольку все они обладают общими чертами^[4].

В большинстве случаев ХВДП имеет идиопатическую природу, хотя в некоторых случаях ей предшествуют инфекции, чаще респираторные или желудочно-кишечные. Однако конкретный возбудитель, вызывающий заболевание, до сих пор не выявлен. ХВДП также ассоциирована с такими патологиями, как системная красная волчанка, ВИЧ, гепатит B или C. Считается, что заболевание запускается комплексом факторов, активирующих T-клеточные и гуморальные иммунные механизмы, направленные против миелина периферической нервной системы^[6]. Около 10 % пациентов с ХВДП имеют аутоантитела к белкам перехватов Ранвье. Эти аутоантитела преимущественно относятся к подклассу IgG4 и не активируют комплемент. Основными мишенями являются изоформы нейрофасцина и контактин-1, расположенные в области перехвата Ранвье^[6].

Данные о связи ХВДП с определёнными типами HLA противоречивы. Некоторые исследования указывают на повышенную частоту встречаемости HLA Dw3, DRw3, A1 и B8 у пациентов с ХВДП по сравнению со здоровой популяцией, тогда как другие не подтверждают значимой генетической предрасположенности^[6].

Предполагаемый механизм развития ХВДП включает иммунологическую реакцию, опосредованную антителами, а также инфильтрацию эндоневрия T-клетками и макрофагами, что приводит к сегментарной демиелинизации и ремиелинизации периферических нервов. Активированные T-клетки и макрофаги выполняют функцию антигенпрезентирующих клеток, способствуя разрушению миелина. При этом T-хелперы 17 в значительном количестве обнаруживаются в периферической крови и спинномозговой жидкости^[6].

Поражение нервов носит очаговый характер, при этом демиелинизация чаще происходит в области перехватов Ранвье. Важным аспектом патологии ХВДП является нарушение функции шванновских клеток, отвечающих за восстановление миелиновых оболочек. Снижение количества регуляторных и наивных T-клеток также может играть роль в патогенезе, что особенно связано с возрастными изменениями. Кроме того, при ХВДП отмечается повышенная активность натуральных киллеров^[6].

Хотя ХВДП в первую очередь является демиелинизирующим заболеванием, вторичная аксональная дегенерация встречается достаточно часто как следствие воспалительного процесса. Поражённые нервы утолщаются из-за того, что шванновские клетки наслаиваются на оголённые аксоны^[6].

При микроскопическом исследовании выявляются интерстициальный отёк и воспалительные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов и макрофагов. Основными патологическими признаками ХВДП являются демиелинизация и ремиелинизация, которые обнаруживаются при анализе отдельных нервных волокон. Также наблюдаются сочетанные изменения — как демиелинизация, так и аксональные повреждения. Повторяющиеся процессы демиелинизации и последующей ремиелинизации приводят к образованию характерных структур, называемых «луковичными головками» — концентрически расположенных шванновских клеток, окружающих слабомиелинизированные нервные волокна, что хорошо видно на поперечных срезах^[6].

ХВДП встречается у мужчин в два раза чаще, чем у женщин. Распространённость заболевания варьирует от 0,8 до 8,9 случая на 100 000 населения, причём риск развития ХВДП увеличивается с возрастом. Хотя средний возраст пациентов составляет около 60 лет, заболевание может встречаться и у детей. Разнообразие клинических проявлений и различия в диагностических критериях в разных странах объясняют значительные колебания показателей заболеваемости. У молодых пациентов чаще наблюдается рецидивирующее течение заболевания с преобладанием моторных нарушений^[6].

Заболевание обычно начинается постепенно с появления симметричной слабости в конечностях и нарушений чувствительности. Наиболее часто первыми поражаются нижние конечности, что проявляется затруднениями при ходьбе, подъёме по лестнице, вставании из положения сидя, а также повышенной склонностью к падениям. При вовлечении верхних конечностей пациенты испытывают трудности при выполнении тонких движений — использовании столовых приборов, завязывании шнурков, удержании мелких предметов. Выраженность мышечной слабости может варьировать в широких пределах — от незначительного снижения мышечной силы до развития тетраплегии с полной обездвиженностью пациента, требующей проведения искусственной вентиляции лёгких в наиболее тяжёлых случаях^[5].

Важным ранним диагностическим признаком служит диффузное снижение, а в последующем и полное выпадение сухожильных рефлексов. Характерной особенностью является диссоциация между выраженной мышечной слабостью и относительно умеренной атрофией мышц даже при длительном течении заболевания, что типично именно для демиелинизирующего поражения периферических нервов и отличает ХВДП от аксональных и нейрональных процессов, для которых характерна ранняя и выраженная мышечная атрофия. Черепные нервы вовлекаются в патологический процесс примерно в 15 % случаев, при этом наиболее часто поражаются лицевые нервы, реже — бульбарная группа, глазодвигательные нервы или тройничный нерв^[5].

Для ХВДП характерны три основные формы течения заболевания^[5]:

• монофазное течение, при котором симптомы постепенно нарастают до максимальной выраженности, после чего частично или полностью регрессируют без последующих рецидивов или прогрессирования;
• хроническое прогрессирующее течение, характеризующееся постоянным медленным нарастанием симптоматики, которое может быть как непрерывным, так и ступенчатым;
• рецидивирующе-ремиттирующее течение, при котором периоды обострения с усилением симптомов чередуются с фазами ремиссии, когда заболевание не прогрессирует.

Согласно клиническим наблюдениям, монофазный и прогрессирующий варианты течения встречаются наиболее часто — примерно в 70—75 % случаев. Рецидивирующе-ремиттирующая форма диагностируется реже — у 25—30 % пациентов с ХВДП^[5].

Выделяются следующие атипичные варианты ХВДП^[6]:

• дистальная приобретённая демиелинизирующая симметричная нейропатия: характеризуется дистальной симметричной сенсорной или сенсорно-моторной нейропатией по типу «носков и перчаток»;
• мультифокальная приобретённая демиелинизирующая сенсорно-моторная нейропатия (синдром Льюиса — Самнера): отличается асимметричной смешанной сенсорно-моторной симптоматикой, встречается у 6—15 % пациентов;
• проксимальный радикулопатический вариант (плексопатия): проявляется двусторонними моторно-сенсорными нарушениями по корешково-плексусному типу с преимущественным поражением верхних или нижних конечностей в зависимости от локализации;
• изолированный двигательный вариант: характеризуется рецидивирующе-ремиттирующей фокальной или диффузной мышечной слабостью, наблюдается у 7—10 % пациентов;
• изолированный сенсорный вариант: проявляется преимущественно дистальными дизестезиями в нижних конечностях, может сопровождаться сенситивной атаксией, встречается у 5—35 % больных;
• хроническая иммунная сенсорная полирадикулопатия: клинически сходна с изолированным сенсорным вариантом, но с доминированием сенситивной атаксии вследствие поражения задних столбов спинного мозга.

Не существует лабораторных методов диагностики, однозначно подтверждающих диагноз ХВДП. Лабораторные исследования служат вспомогательным инструментом для исключения других заболеваний со схожей симптоматикой или возможных сопутствующих патологий. Всем пациентам с подозрением на ХВДП рекомендуется проведение следующего базового обследования^[6][7]:

• определение концентрации гликированного гемоглобина (HbA1C);
• биохимический анализ крови (активность аминотрансфераз, концентрация глюкозы);
• клинический анализ крови;
• серологическое исследование на Borrelia burgdorferi;
• определение концентрации антинуклеарных антител.

Характерными для ХВДП являются^[7]:

• умеренный лимфоцитарный плеоцитоз в клиническом анализе ликвора;
• повышение концентрации белка (обычно в пределах 50—200 мг/дл, но возможны и более высокие значения) и гамма-глобулинов в биохимическом анализе ликвора.

Магнитно-резонансная томография спинного мозга применяется для оценки спинномозговых корешков, плечевого или пояснично-крестцового сплетений, отдельных периферических нервов. Характерно: утолщение поражённых нервных сегментов (особенно при длительном течении заболевания) и гипертрофические изменения нервов^[7].

Для установления диагноза у пациента должен присутствовать хотя бы один из следующих признаков демиелинизации^[5][6]:

• удлинение дистальной моторной латенции не менее чем на 50 % выше верхней границы нормы в двух нервах (исключая синдром запястного канала);
• снижение скорости моторного проведения не менее чем на 30 % ниже нижней границы нормы в двух нервах;
• удлинение латенции F-волны не менее чем на 20 % выше верхней границы нормы в двух нервах, или более чем на 50 % если амплитуда дистального негативного пика суммарного мышечного потенциала действия (СМПД) составляет менее 80 % от нижней границы нормы;
• отсутствие F-волн в двух нервах при амплитудах дистального негативного пика СМПД ≥20 % от нижней границы нормы, плюс хотя бы один дополнительный признак демиелинизации, соответствующий критериям в одном или более других нервах;
• частичный блок моторного проведения — снижение амплитуды проксимального негативного пика СМПД более чем на 30 % относительно дистального при дистальной амплитуде ≥20 % от нижней границы нормы в двух нервах, или в одном нерве плюс другие признаки демиелинизации;
• аномальная временная дисперсия — увеличение длительности между проксимальным и дистальным негативным пиком СМПД более чем на 30 % в двух или более нервах;
• увеличение длительности дистального СМПД (интервал между началом первого и возвратом к базовой линии последнего негативного пика) в одном или более нервах плюс хотя бы один дополнительный признак демиелинизации.

Критерии, поддерживающие диагноз ХВДП^[5]:

• повышение концентрации белка в ликворе при цитозе менее 10 лейкоцитов в мкл;
• накопление контраста и/или гипертрофия конского хвоста, пояснично-крестцового или плечевого сплетения, корешков шейных или пояснично-крестцовых спинномозговых нервов по данным магнитно-резонансной томографии;
• патологические отклонения при исследовании проводимости по сенсорным волокнам не менее чем в 1 нерве:
  • снижение амплитуды сенсорного потенциала действия при исследовании срединного (при исключении синдрома запястного канала) или лучевого нерва, и нормальная амплитуда сенсорного потенциала действия при исследовании икроножного нерва;
  • снижение скорости распространения возбуждения менее 80 % нижней границы нормы (менее 70 %, если амплитуда сенсорного потенциала действия менее 80 % нижней границы нормы).
• объективное клиническое улучшение при иммуномодулирующей терапии;
• однозначные признаки демиелинизации и/или ремиелинизации в биоптате нерва.

Дифференциальная диагностика ХВДП включает следующие заболевания^[6]:

• острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ОВДП);
• мультифокальная моторная нейропатия;
• дистальная приобретённая демиелинизирующая симметричная нейропатия с моноклональной IgM-гаммапатией и анти-MAG антителами;
• хроническая атактическая нейропатия с офтальмоплегией, IgM-парапротеинемией, холодовыми агглютининами и антителами к дисиалозилганглиозидам;
• синдром POEMS;
• демиелинизирующая нейропатия, вызванная блокаторами ФНО-α и ингибиторами контрольных точек;
• инфекционные нейропатии (болезнь Лайма, дифтерия);
• болезнь Шарко — Мари — Тута;
• наследственная нейропатия со склонностью к параличам;
• транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия;
• нейропатия, вызванная злоупотреблением пиридоксином;
• токсические и метаболические нейропатии;
• диабетическая пояснично-крестцовая радикулоплексопатия;
• недиабетическая пояснично-крестцовая радикулоплексопатия;
• химиотерапевтическая демиелинизирующая нейропатия;
• лимфома периферической нервной системы;
• системный амилоидоз.

К осложнениям самого заболевания относятся аспирационная пневмония, ателектазы и дыхательная недостаточность, развивающиеся вследствие нарушения функции глотания и дыхания. При вовлечении вегетативной нервной системы могут наблюдаться нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, дисфункция мочевого пузыря, ортостатическая гипотензия и нарушения сердечного ритма^[6].

Для контроля ХВДП существует несколько вариантов лечения. Наиболее изученными и доказавшими свою эффективность методом является терапия глюкокортикоидами, внутривенным иммуноглобулином и плазмаферез. Все эти методы лечения оказывают иммуносупрессивное или иммуномодулирующее действие^[3].

Глюкокортикоидные препараты, такие как преднизолон, доказали свою эффективность при лечении ХВДП. Однако длительное применение высоких доз кортикостероидов может вызывать серьёзные побочные эффекты, ограничивающие продолжительность лечения. Кортикостероиды могут также использоваться в комбинации с иммунодепрессантами, например, с азатиоприном, микофенолатом, метотрексатом, циклоспорином и циклофосфамидом^[3].

Внутривенный иммуноглобулин является эффективным методом лечения и широко применяется при ХВДП. Внутривенный иммуноглобулин оказывает иммуномодулирующее действие. Обычно для начального лечения используются очень высокие дозы, при этом большинству пациентов требуются повторные курсы терапии. Подкожное введение иммуноглобулина также показало свою эффективность для поддерживающей терапии и представляет собой альтернативу внутривенному введению^[3].

Плазмаферез также продемонстрировал свою эффективность при лечении ХВДП. Эта процедура позволяет удалять из крови иммуноглобулины и другие компоненты иммунного ответа. Как и при внутривенном введении иммуноглобулинов, эффект плазмафереза сохраняется лишь несколько недель, что требует проведения повторных процедур^[3].

Прогноз при ХВДП зависит от конкретного варианта и течения заболевания. Примерно две трети пациентов изначально демонстрируют положительный ответ на стандартные методы лечения. Однако у 10—15 % больных наблюдается резистентность ко всем этим видам терапии. Около 40 % пациентов достигают состояния ремиссии или клинического выздоровления, хотя у многих могут сохраняться остаточные неврологические дефициты, не поддающиеся терапии. Согласно актуальным исследованиям, более половины пациентов с ХВДП в определённый период болезни сталкиваются с тяжёлыми формами инвалидизации. Риск рецидива заболевания возрастает с течением времени^[6].

Взрослым пациентам, находящимся на патогенетической терапии, рекомендуется посещать врача-невролога каждые 1–3 месяца для коррекции лечения и контроля возможных побочных эффектов на протяжении всего курса терапии. Если состояние пациента стабильное (ремиссия), допустимо сократить частоту визитов до одного раза в полгода или по мере необходимости^[8].

Дети, перенесшие обострение ХВДП, должны находиться под длительным наблюдением врача-невролога с периодичностью не реже 1 раза в 3 месяца в течение минимум 5 лет. Это необходимо для контроля состояния, раннего выявления возможных рецидивов и мониторинга побочных эффектов у пациентов, получающих поддерживающую терапию, включающую кортикостероиды и иммунодепрессанты^[9]

Помимо невролога, по показаниям проводятся консультации^[9]:

• педиатра;
• офтальмолога;
• травматолога-ортопеда;
• генетика;
• других специалистов (при наличии соответствующих симптомов или осложнений).

Пациентам с ХВДП в стадии ремиссии необходимо соблюдать комплекс профилактических мер для поддержания стабильного состояния. В первую очередь рекомендуется избегать факторов, которые могут спровоцировать обострение заболевания — длительного пребывания на открытом солнце, тепловых процедур, посещения бани и сауны, приёма горячих ванн. Особое внимание следует уделять профилактике инфекционных заболеваний, которые могут ухудшить течение ХВДП. Важно полностью исключить употребление алкогольных напитков и с осторожностью относиться к приёму лекарственных препаратов с потенциальным нейротоксическим действием^[8].

Детям с хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатией (ХВДП) рекомендуется вторичная профилактика, которая включает раннюю диагностику, регулярное диспансерное наблюдение и длительную иммуносупрессивную терапию, в частности, применение системных кортикостероидов^[9].

При проведении вакцинации у детей с ХВДП необходим индивидуальный подход. Поскольку польза от прививок превышает потенциальные риски, рекомендуется проводить плановую вакцинацию в периоды стабильного течения заболевания, обеспечивая при этом тщательный контроль состояния пациента^[9].