Герпетический энцефалит

Вирус простого герпеса 1-го типа широко распространён в популяции и в большинстве случаев вызывает ограниченные поражения кожи и слизистых оболочек вследствие чего его значение в развитии тяжёлых поражений центральной нервной системы длительное время недооценивалось. Только к середине XX века было установлено, что данный вирус способен вызывать тяжёлые формы энцефалита. Скептическое отношение к его роли как этиологического фактора во многом было связано с гипотезой, высказанной Левадити в 1922 году, о причастности вируса герпеса к развитию летаргического энцефалита, которая впоследствии не подтвердилась. В 1941 году М. Смит впервые выделил вирус простого герпеса из ткани мозга ребёнка с тяжёлым энцефалитом. В 1949 году У. Хеймакер описал несколько случаев острого спорадического энцефалита у взрослых пациентов, при которых вирус также был выделен из ткани мозга. В дальнейшем эти наблюдения получили подтверждение в многочисленных исследованиях, окончательно установивших связь вируса простого герпеса с тяжёлыми формами поражения центральной нервной системы^[3].

Эволюция представлений о заболевании тесно связана с развитием методов диагностики. В 1940—1960-х годах основное внимание уделялось описанию клинической картины и патоморфологических изменений. Введение электроэнцефалографии позволило выявлять характерные изменения, включая очаговую медленноволновую активность и эпилептиформные феномены. На этом этапе ключевым методом подтверждения диагноза являлось выделение вируса из биоптатов ткани мозга, полученных из зон наибольшего поражения. Позднее рабочая группа по герпетическому энцефалиту в Великобритании предложила диагностические критерии заболевания, включающие выявление вируса в ткани мозга с использованием культуральных или иммунологических методов либо наличие характерных гистопатологических признаков острого некротического энцефалита с обнаружением вирусных структур в сочетании с серологическими признаками инфицирования^[3].

Прямое выделение вируса утратило ведущее значение в связи с трудоёмкостью и длительностью выполнения. Основное место заняли серологические методы исследования крови и спинномозговой жидкости, а также молекулярно-биологические методы, прежде всего полимеразная цепная реакция и её модификации^[3].

Герпетический энцефалит вызывается вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов, относящимися к семейству герпесвирусов человека. В подавляющем большинстве случаев у детей старшего возраста и взрослых заболевание обусловлено вирусом простого герпеса 1-го типа, на долю которого приходится около 90 % наблюдений. Вирус простого герпеса 2-го типа выявляется значительно реже и преимущественно ассоциирован с поражением центральной нервной системы у новорождённых и пациентов с иммунодефицитными состояниями. Вирусы простого герпеса представляют собой крупные ДНК-содержащие вирусы с двуцепочечной молекулой ДНК, заключённой в икосаэдрический капсид и окружённой липопротеидной оболочкой, содержащей вирусные гликопротеины. Заражение происходит при тесном контакте с инфицированным человеком через слизистые оболочки или повреждённую кожу, после чего вирус реплицируется в эпителиальных клетках с формированием характерных пузырьковых высыпаний^[2][4].

Вирус простого герпеса 1-го типа чаще вызывает орофациальные поражения, тогда как вирус простого герпеса 2-го типа преимущественно обусловливает генитальные инфекции. После первичного инфицирования вирус сохраняется в организме в латентном состоянии с возможностью последующей реактивации. Около трети случаев герпетического энцефалита связано с первичной инфекцией, тогда как в остальных случаях заболевание развивается вследствие реактивации латентного вируса или повторного инфицирования. К факторам, повышающим восприимчивость к заболеванию, относятся иммунодефицитные состояния, а также применение иммуносупрессивных и противовоспалительных препаратов. Описаны случаи развития герпетического энцефалита после проведения лучевой терапии головного мозга^[2][5].

Механизмы проникновения вируса простого герпеса в центральную нервную систему остаются недостаточно изученными. Наиболее вероятным путём считается ретроградное распространение вируса по нервным волокнам, преимущественно по обонятельному или тройничному нерву, от периферического очага инфекции к структурам головного мозга. Гематогенное распространение вируса считается менее вероятным механизмом^[5]. После первичного инфицирования вирус проникает в окончания периферических нейронов и транспортируется ретроградно к телам нейронов, где формируется латентная инфекция. Поддержание латентного состояния обеспечивается сложными механизмами взаимодействия вируса с иммунной системой хозяина. При реактивации вирус может распространяться в центральную нервную систему как из периферических ганглиев, так и из латентных очагов, локализующихся в ткани мозга^[2][6].

Поражение головного мозга при герпетическом энцефалите характеризуется преимущественной локализацией патологического процесса в медиобазальных отделах височных и нижних отделах лобных долей, а также вовлечением лимбической системы. Морфологически выявляются асимметричные очаги некроза, воспаления и кровоизлияний. У новорождённых поражение носит более диффузный характер, тогда как у иммунокомпрометированных пациентов возможно более распространённое и атипичное вовлечение различных отделов центральной нервной системы^[1][2].

Повреждение нервной ткани обусловлено сочетанием прямого цитопатического действия вируса и иммунноопосредованных механизмов. Воспалительная реакция с активацией врождённого и адаптивного иммунитета, продукцией цитокинов и привлечением иммунных клеток способствует ограничению вирусной репликации, однако одновременно может усиливать повреждение ткани мозга, приводя к развитию некроза и апоптоза нейронов. Быстрое прогрессирование воспалительно-некротического процесса может приводить к значительному разрушению вещества головного мозга в течение нескольких недель от начала заболевания^[6]. У части лиц вирус может сохраняться в центральной нервной системе бессимптомно, что подтверждается данными посмертных исследований, выявляющих латентную инфекцию в ткани мозга при отсутствии клинических признаков поражения нервной системы^[1][4].

Герпетический энцефалит является одной из наиболее частых причин спорадических вирусных энцефалитов и занимает значимое место в структуре поражений центральной нервной системы инфекционной природы^[1]. На его долю приходится от 10 до 20 % всех вирусных энцефалитов, при этом в ряде регионов его удельный вес превышает 20 %^[3][7]. Заболеваемость составляет в среднем 2-4 случая на 1 млн населения в год^[6]. Распространённость заболевания сопоставима в различных странах и не демонстрирует выраженных сезонных колебаний. Герпетический энцефалит встречается в течение всего года и рассматривается как наиболее частая причина спорадического летального энцефалита^[1]. Возбудителем в подавляющем большинстве случаев является вирус простого герпеса 1-го типа, который выявляется у 90-95 % пациентов, тогда как доля вируса простого герпеса 2-го типа составляет около 5 %^[3]. Несмотря на широкую распространённость инфекции, развитие энцефалита наблюдается относительно редко^[6].

Заболевание может возникать как вследствие первичного инфицирования, так и при реактивации латентной инфекции. У лиц молодого возраста герпетический энцефалит чаще развивается при первичном инфицировании, тогда как у пациентов старших возрастных групп он, как правило, связан с реактивацией вируса. Возрастное распределение имеет двугорбый характер: первый пик заболеваемости приходится на детский и молодой возраст (до 20-30 лет), второй — на лиц старше 50 лет^[1][4]. Около одной трети случаев наблюдается у детей. Заболеваемость среди мужчин и женщин сопоставима, различий по полу не выявлено^[2]. Летальность при отсутствии противовирусной терапии достигает около 70 %^[7].

Дифференциальную диагностику герпетического энцефалита следует проводить со следующими заболеваниями^[2][4]:

• энцефалит Сент-Луис;
• энцефалит при лихорадке Западного Нила;
• осточный и западный лошадиный энцефалит;
• калифорнийский и японский энцефалит;
• вирус эпидемического паротита;
• энтеровирусные инфекции;
• аденовирусная инфекция;
• лихорадка денге;
• бактериальные инфекции;
• прионные болезни;
• грибковые инфекции;
• паразитарные инфекции;
• гипоксическая энцефалопатия;
• септическая энцефалопатия;
• аутоиммунные энцефалиты;
• паранеопластический лимбический энцефалит;
• печёночная энцефалопатия;
• уремическая энцефалопатия;
• синдром Гайе — Вернике;
• митохондриальные энцефалопатии;
• гипогликемия;
• гипонатриемия и гипернатриемия;
• гипокальциемия и гиперкальциемия;
• первичные и вторичные опухоли головного мозга;
• судорожные расстройства;
• васкулиты;
• нейросифилис;
• травма;
• системная красная волчанка;
• болезнь Бехчета;
• прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия;
• подострый склерозирующий панэнцефалит;
• миоклонус;
• афазия;
• асептический менингит;
• доброкачественные неонатальные судороги;
• фокальные приступы с нарушением сознания;
• фокальные приступы с сохранённым сознанием;
• менингит, вызванный гемофильной палочкой;
• внутримозговое кровоизлияние;
• синдром Леннокса — Гасто;
• эпилепсия лобной доли;
• эпилепсия височной доли;
• мигрень;
• синдром Драве;
• эпилептический статус;
• инфаркт средней мозговой артерии^[8];
• нейросаркоидоз^[8].

Осложнения герпетического энцефалита включают неврологические и соматические нарушения, возникающие как в остром периоде заболевания, так и в отдалённые сроки. К ним относятся эпилептические приступы, включая эпилептический статус, развивающийся примерно у 15 % пациентов. Судорожный синдром может возникать на различных этапах заболевания, в том числе на фоне нарастающего отёка головного мозга. Повышение внутричерепного давления, обусловленное цитотоксическим и вазогенным отёком, может приводить к развитию масс-эффекта и вклинения мозга^[6]. Возможны внутричерепные кровоизлияния, инфаркты головного мозга и тромбозы венозных синусов. На фоне нарушения сознания может развиваться аспирационная пневмония. У части пациентов отмечается развитие несахарного диабета. При тяжёлом течении заболевания и длительной иммобилизации возможны венозные тромбозы и другие осложнения, характерные для критических состояний^[2][1].

В отдалённом периоде формируются стойкие неврологические последствия различной степени выраженности, включая когнитивные нарушения, расстройства памяти, изменения поведения и психического статуса, а также очаговую неврологическую симптоматику, в том числе афазию, атаксию и дисфазию^[2].

Перенесённый герпетический энцефалит рассматривается как фактор риска развития аутоиммунных поражений центральной нервной системы, в частности энцефалита, ассоциированного с антителами к NMDA-рецепторам, который может развиваться спустя некоторое время после инфекции. Также обсуждается возможная связь инфекции вируса простого герпеса с развитием болезни Альцгеймера. Отмечается совпадение зон поражения головного мозга и корреляция между вирусной нагрузкой и наличием аллеля APOE-E4, что может повышать вероятность нейродегенеративных изменений. Даже при проведении лечения осложнения и остаточные явления наблюдаются часто, особенно при позднем начале терапии, что может приводить к формированию стойкого неврологического дефицита^[2][6].

Лечение герпетического энцефалита основано на применении противовирусной терапии. Препаратом выбора является ацикловир, который вводится внутривенно. Терапию начинают при подозрении на заболевание, не дожидаясь лабораторного подтверждения, что обусловлено неблагоприятным прогнозом при отсутствии лечения и относительно низкой токсичностью препарата. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 14-21 день. Стандартная схема предусматривает внутривенное введение ацикловира с интервалом каждые 8 часов. При отсутствии клинического улучшения или сохранении положительного результата полимеразной цепной реакции курс лечения может быть продлён^[5]. Механизм действия ацикловира связан с его превращением в активную форму — ацикловиртрифосфат — под действием вирусных и клеточных ферментов. Это соединение ингибирует ДНК-полимеразу вируса простого герпеса, что приводит к подавлению репликации вируса, при этом клетки организма существенно не повреждаются^[2].

Ацикловир, как правило, хорошо переносится большинством пациентов. Возможны побочные эффекты в отдельных случаях, включая тромбофлебит при внутривенном введении, местные воспалительные реакции, а также нефротоксичность^[5]. Риск поражения почек повышается при быстром введении препарата, дегидратации, применении высоких доз и наличии сопутствующей почечной патологии, что связано с возможностью кристаллизации вещества. Препарат выводится почками, в связи с чем при нарушении их функции требуется коррекция режима терапии. Поддерживающая терапия направлена на обеспечение жизненно важных функций и включает контроль дыхания, гемодинамики и водно-электролитного баланса. При тяжёлом течении заболевания может потребоваться лечение в условиях отделения интенсивной терапии^[4][2].

Существенное значение имеет контроль внутричерепного давления и судорожного синдрома. Повышение внутричерепного давления, обусловленное отёком головного мозга, требует проведения соответствующих лечебных мероприятий, включая позиционную терапию и применение осмотически активных средств. Судорожные приступы, нередко сопровождающие заболевание, требуют назначения противосудорожной терапии. При развитии эпилептического статуса применяются бензодиазепины и препараты более длительного действия^[4].

Вопрос применения глюкокортикоидов при герпетическом энцефалите остаётся дискуссионным. Их противовоспалительное действие может способствовать уменьшению отёка мозга, однако существует риск усиления вирусной репликации вследствие иммунодепрессивного эффекта. В связи с этим их применение рассматривается преимущественно при выраженном отёке головного мозга^[5].

Герпетический энцефалит характеризуется высокой летальностью и значительным риском формирования стойкого неврологического дефицита. Без лечения летальность достигает около 70 %, тогда как при применении ацикловира снижается примерно до 19-20 %^[4]. При современном лечении и поддерживающей терапии летальность в течение года составляет около 5-15 %, однако у большинства выживших сохраняются неврологические нарушения^[6]. Прогноз заболевания определяется возрастом пациента, исходного неврологического статуса и времени постановки диагноза. Наиболее неблагоприятные исходы наблюдаются у пациентов раннего возраста и пожилых, а также при наличии коматозного состояния или выраженного нарушения сознания в дебюте заболевания. У пациентов без комы в остром периоде прогноз лучше, особенно в возрасте до 30 лет^[4][1].

Существенное влияние на исход оказывает своевременность начала терапии: задержка назначения ацикловира является одним из ключевых модифицируемых факторов неблагоприятного прогноза. К неблагоприятным прогностическим признакам также относятся длительный интервал от появления симптомов до госпитализации, выраженные нарушения сознания, эпилептический статус, необходимость искусственной вентиляции лёгких, длительное пребывание в отделении интенсивной терапии, а также выраженные изменения по данным нейровизуализации и электроэнцефалографии. Несмотря на проводимое лечение, у значительной части пациентов формируются стойкие неврологические последствия, включая когнитивные и поведенческие нарушения, расстройства памяти, эпилептические приступы и другие нейропсихические расстройства. Степень остаточного неврологического дефицита варьирует от лёгкого до тяжёлого^[4][9].

Возможны рецидивы заболевания, частота которых составляет от 5 до 26 %, при этом они чаще наблюдаются у детей. Рецидивы обычно развиваются в течение первых месяцев после завершения лечения. В ряде случаев они обусловлены не активностью вируса, а иммунно-опосредованными механизмами^[4][6].

Пациенты, перенёсшие герпетический энцефалит, требуют длительного наблюдения в связи с высоким риском развития стойких неврологических и нейропсихических нарушений. После острого периода заболевания необходимо динамическое наблюдение с участием врача-невролога. В ряде случаев требуется участие специалистов по медицинской реабилитации для коррекции двигательных, когнитивных и поведенческих нарушений. При наличии нейропсихических расстройств может быть показана консультация врача-психиатра или медицинского психолога. Длительное наблюдение направлено на оценку неврологического статуса, своевременное выявление судорожных приступов, когнитивных и поведенческих изменений, а также на проведение и коррекцию реабилитационных мероприятий^[2][4].

Стандартизированные методы профилактики герпетического энцефалита не разработаны. Передача инфекции от человека к человеку не доказана, в связи с чем профилактическое лечение контактных лиц и проведение изоляционных мероприятий не требуются. Профилактические меры направлены на своевременное обращение за медицинской помощью при появлении симптомов заболевания. Особое значение имеют ранняя диагностика и незамедлительное начало противовирусной терапии. В неонатальном периоде профилактика включает проведение кесарева сечения у женщин с активной герпетической инфекцией, а также предотвращение контакта новорождённых с лицами, имеющими активные проявления герпесвирусной инфекции^[4][1].