Глутаминовая кислота

Впервые глутаминовую кислоту получил в чистом виде в 1866 г. немецкий химик Карл Генрих Риттгаузен при обработке клейковины пшеничной муки серной кислотой^[3], описал её свойства и дал ей название, от латинского слова «gluten» — «клейковина» + «амин».

Глутаминовая кислота при нормальных условиях представляет собой белое кристаллическое вещество, плохо растворимое в воде, этаноле, нерастворимое в ацетоне и диэтиловом эфире.▼ Чрезмерное потребление глутамата в эксперименте на крысах приводило к подавлению синтеза белка и резкому снижению его концентрации в сыворотке крови.

Глутамат — ион глутаминовой кислоты — наиболее важный возбуждающий нейротрансмиттер в биохимических процессах в нервной системе позвоночных^[4]. В химических синапсах глутамат запасается в пресинаптических пузырьках (везикулах). Нервный импульс активирует высвобождение иона глутаминовой кислоты из пресинаптического нейрона.

На постсинаптическом нейроне ион глутаминовой кислоты связывается с постсинаптическими рецепторами, такими, как, например, NMDA-рецепторы, и активирует их. Благодаря участию последних в синаптической пластичности ион глутаминовой кислоты участвует в таких функциях высшей нервной деятельности как обучение и память^[5].

Одна из форм приспособляемости синапсов, называемая долговременной потенциацией, имеет место в глутаматергических синапсах гиппокампа, неокортекса и в других частях головного мозга человека.

Глутамат натрия участвует не только в классическом проведении нервного импульса от нейрона к нейрону, но и в объёмной нейротрансмиссии, когда сигнал передаётся в соседние синапсы путём кумулятивного эффекта глутамата натрия, высвобожденного в соседних синапсах (так называемая экстрасинаптическая или объёмная нейротрансмиссия)^[6] В дополнение к этому, глутамат играет важную роль в регуляции конусов роста и синаптогенеза в процессе развития головного мозга, как это было описано Марком Мэтсоном.

Транспортёры^[7] глутамата натрия обнаружены на нейрональных мембранах и мембранах нейроглии. Они быстро удаляют глутамат из внеклеточного пространства. При повреждении мозга или заболеваниях они могут работать в противоположном направлении, вследствие чего глутамат натрия может накапливаться в межклеточном пространстве. Этот накопление приводит к поступлению большого количества ионов кальция в клетку через каналы NMDA-рецепторов, что, в свою очередь, вызывает повреждение и даже гибель клетки — это явление получило название эксайтотоксичности. Пути гибели клеток при этом включают:

• повреждение митохондрий избыточно высокой концентрацией внутриклеточных ионов кальция,
• Glu/Ca²⁺-опосредованной промоцией факторов транскрипции проапоптотических генов или снижением транскрипции антиапоптотических генов. Эксайтотоксичность, обусловленная повышенным высвобождением глутамата или его сниженным обратным захватом, возникает при ишемическом каскаде^[8] и ассоциирована с инсультом, а также наблюдается при таких заболеваниях, как боковой амиотрофический склероз, латиризм, аутизм, некоторые формы умственной отсталости, болезнь Альцгеймера^[9].^[10] В противоположность этому, снижение высвобождения глутамата наблюдается при классической фенилкетонурии, приводящей к нарушению экспрессии глутаматных рецепторов^[11]

Глутаминовая кислота участвует в биохимии эпилептического припадка. Естественная диффузия глутаминовой кислоты в нейроны вызывает спонтанную деполяризацию, и этот паттерн напоминает пароксизмальную деполяризацию^[12] во время судорог. Эти изменения в эпилептическом очаге приводят к открытию вольтаж-зависимых^[13] кальциевых каналов, что снова стимулирует выброс глутамата и дальнейшую деполяризацию.

Роли глутаматной системы в настоящее время отводится большое место в патогенезе таких психических расстройств, как шизофрения и депрессия. Одной из наиболее активно изучаемых теорий этиопатогенеза шизофрении в настоящее время является гипотеза снижение функции NMDA-рецепторов: при применении антагонистов NMDA-рецепторов, таких, как фенциклидин, у здоровых добровольцев в эксперименте появляются симптомы шизофрении. В связи с этим предполагается, что снижение функции NMDA-рецепторов является одной из причин нарушений в дофаминергической передаче у больных шизофренией. Были также получены данные о том, что поражение NMDA-рецепторов иммунно-воспалительным механизмом («антиNMDA-рецепторный энцефалит») наблюдается как острая шизофрения.

Существуют ионотропные и метаботропные (mGLuR_1-8) глутаматные рецепторы.

Ионотропными рецепторами являются NMDA-рецепторы, AMPA-рецепторы и каинатные рецепторы.

Эндогенные лиганды глутаматных рецепторов — глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота. Для активации NMDA-рецепторов также необходим глицин. Блокаторами NMDA-рецепторов являются PCP, кетамин, и другие вещества. AMPA-рецепторы также блокируются CNQX, NBQX. Каиновая кислота является активатором каинатных рецепторов.

При наличии глюкозы в митохондриях нервных окончаний происходит дезаминирование глутамина до глутамата при помощи фермента глутаминазы. Также при аэробном окислении глюкозы глутамат обратимо синтезируется из альфа-кетоглутарата (образуется в цикле Кребса) при помощи аминотрансферазы.

Синтезированный нейроном глутамат закачивается в везикулы. Этот процесс является протон-сопряжённым транспортом. В везикулу с помощью протон-зависимой АТФазы закачиваются ионы H⁺. При выходе протонов по градиенту в везикулу поступают молекулы глутамата при помощи везикулярного транспортёра глутамата (VGLUTs).

Глутамат выводится в синаптическую щель, откуда поступает в астроциты, там трансаминируется до глутамина. Глутамин выводится снова в синаптическую щель и только тогда захватывается нейроном. По некоторым данным, глутамат напрямую путём обратного захвата не возвращается.^[14]

Дезаминирование глутамина до глутамата при помощи фермента глутаминазы образует аммиак, который, в свою очередь, связывается со свободным ионом водорода и экскретируется в просвет почечного канальца, приводя к снижению ацидоза.

При превращении глутамата в α-кетоглутарат также образуется аммиак. Далее α-кетоглутарат распадается на воду и углекислый газ. Последние, при помощи карбоангидразы через угольную кислоту, превращаются в свободный ион водорода и гидрокарбонат. Ион водорода экскретируется в просвет почечного канальца за счёт совместной транспортировки с ионом натрия, а бикарбонат натрия попадает в плазму крови.

В ЦНС находится порядка 10⁶ глутаматергических нейронов. Тела нейронов лежат в коре головного мозга, обонятельной луковице, гиппокампе, чёрной субстанции, мозжечке. В спинном мозге — в первичных афферентах дорзальных корешков.

В ГАМКергических нейронах глутамат является предшественником тормозного медиатора, гамма-аминомасляной кислоты, образующейся с помощью фермента глутаматдекарбоксилазы.

Повышенное содержание глутамата в синапсах между нейронами может перевозбудить и даже убить эти клетки, что в эксперименте приводит к заболеванию, клинически сходному с боковым амиотрофическим склерозом. Установлено, что для воспрепятствования глутаматной интоксикации нейронов глиальные клетки астроциты поглощают избыток глутамата. Он транспортируется в эти клетки с помощью транспортного белка GLT1, который присутствует в клеточной мембране астроцитов. Будучи поглощённым клетками астроглии, глутамат больше не приводит к повреждению нейронов.

Глутаминовая кислота относится к условно незаменимым аминокислотам. Глутамат в норме синтезируется организмом. Присутствие в пище свободного глутамата придаёт ей так называемый «мясной» вкус, для чего глутамат используют как усилитель вкуса.

Содержание натуральных глутаматов в пищевых продуктах:

В промышленности глутаминовую кислоту получают, используя штаммы культурных микроорганизмов.

В воде вещество растворяется плохо. Поэтому в пищевой промышленности используют хорошо растворимую соль глутаминовой кислоты — глутамат натрия.

Фармакологический препарат глутаминовой кислоты оказывает умеренное психостимулирующее, возбуждающее и отчасти ноотропное действие.

Глутаминовая кислота (пищевая добавка E620) и её соли (глутамат натрия Е621, глутамат калия Е622, диглутамат кальция Е623, глутамат аммония Е624, глутамат магния Е625) используются как усилитель вкуса во многих пищевых продуктах^[16].

Глутаминовую кислоту и её соли добавляют в полуфабрикаты, различные продукты быстрого приготовления, кулинарные изделия, концентраты бульонов. Она придаёт пище приятный мясной вкус.

В медицине применение глутаминовой кислоты оказывает незначительное психостимулирующее, возбуждающее и ноотропное действие, что используют в лечении ряда заболеваний нервной системы. В середине 20 века врачи рекомендовали применение глутаминовой кислоты внутрь в случае мышечно-дистрофических заболеваний. Также её назначали спортсменам с целью увеличения мышечной массы.

Глутаминовая кислота используется в качестве хирального строительного блока в органическом синтезе^[17], в частности, дегидратация глутаминовой кислоты приводит к её лактаму ― пироглутаминовой кислоте (5-оксопролину), которая является ключевым предшественником в синтезах неприродных аминокислот, гетероциклических соединений, биологически активных соединений и т. д.^{[18][19][20][21][22]}.