Дефицит мевалонаткиназы

Тяжесть ДМК зависит от уровня этого дефицита, при этом синдром гипериммуноглобулинемии D (впервые описанный как HIDS в 1984 году) является менее тяжёлым, но более распространённым, а мевалоновая ацидурия (МВА) — более тяжёлой, но более редкой формой. В настоящее время МКД рассматривается как фенотипический континуум, основанный на степени ферментной недостаточности, при этом МВА является наиболее тяжёлым фенотипом, а HIDS – лёгким. МКД характеризуется аутовоспалительными вспышками с лихорадкой, болью в животе, слизистыми и кожными поражениями, а также артралгиями. Кроме того, у пациентов с более тяжёлым течением МА обычно наблюдаются задержка развития, физические дисморфии, психомоторная заторможенность, гепатоспленомегалия и аномалии зрения^[3].

ДМК — это синдром периодической лихорадки, первоначально описанный в 1984 году терапевтом Йосом ван дер Меером, работавшим тогда в медицинском центре Лейденского университета. Во всем мире было описано не более 300 случаев заболевания. Первоначально ДМК был описан как синдром гипериммуноглобулина D (Hyperimmunoglobinemia D syndrome, HIDS), но в настоящее время HIDS признан лёгким проявлением ДМК^[4].

В основном он был описан в Нидерландах и Франции, хотя международный реестр также включает ряд случаев из других стран^[5].

Дефицит мевалонаткиназы наследуется аутосомно-рецессивным путём, что означает, что ребёнок должен унаследовать дефектную копию гена от обоих родителей, чтобы быть затронутым этим заболеванием^[1]. Ген MVK, кодирующий мевалонаткиназу, состоит из 10 экзонов и находится в локусе 12q14. Было охарактеризовано около 63 патологических вариаций последовательности в этом гене. Наиболее распространёнными из них являются V377I, I268T, H20P/N и P167L, которые присутствуют у 70 % больных^[6].

Патофизиология ДМК сложна и в настоящее время активно изучается. Дефекты пренилирования белка, по-видимому, определяют воспалительный фенотип, приводя к активации пириновой и NLRP3 инфламмасом через потерю локализации на мембране RhoA и Rac1. Активация инфламмасомы приводит к усилению синтеза и высвобождению цитокинов семейства интерлейкинов-1^[7].

При ДМК наблюдается повышенная секреция стимулирующего повышение температуры цитокинаинтерлейкина 1 бета (IL-1β), что, скорее всего, обусловлено дефектным пренилированием белка. Пренилирование относится к добавлению гидрофобных изопреноидов к белкам, таким как фарнезилпирофосфат (FPP) или геранилгеранилпирофосфат (GGPP). Когда такие изопреноиды соединяются с белком-мишенью, это влияет на расположение и функцию белка в клетке. На модели моноцитарного ДМК человека было обнаружено, что дефицит GGPP приводит к перепроизводству IL-1β и дефектному пренилированию RhoA. Это приводит к повышению уровня Rac1 и PKB, которые, в свою очередь, влияют на GTPазы и B7-гликопротеины. Ранее было обнаружено, что путь Rac1/PI3K/PKB был связан с патогенезом ДМК. Инактивация RhoA приводит к индукции транскрипции мРНК IL-1β независимо от активности NLRP3- или каспазы-1. Из-за дефекта RhoA в клетке происходит образование дефектных митохондрий (удлинённых и нестабильных). В норме дефектные митохондрии выводятся из клетки с помощью механизма аутофагии. Но при ДМК нарушается выведение дефектных митохондрий из цитозоля. В результате митохондриальная ДНК начинает накапливаться в цитозоле, связываясь и активируя NLRP3, который отвечает за выработку IL-1β. Активация может быть прямой или косвенной. Он также может быть активирован активноактивными формами кислорода (АФК) Известно, что моноциты и макрофаги у поражённых людей также продуцируют более высокие уровни фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкина 6 (IL-6), отличного от IL-Iβ. Во время фебрильных приступов (лихорадки) также повышается уровень С-реактивного белка. С-реактивный белок выделяется печенью, что вызывает воспаление^[6][8].

Дефицит мевалонаткиназы встречается у мужчин и женщин в равной степени. Известно более 300 человек во всем мире с этим заболеванием, но истинное число, вероятно, больше. Большинство людей с этим заболеванием — выходцы из Западной Европы, при этом примерно 60% случаев приходится на голландцев или французов. Точные показатели заболеваемости и распространённости неизвестны, и существует вероятность, что заболевание диагностируется неправильно или не диагностируется вовсе. Это затрудняет определение точной заболеваемости и распространённости дефицита мевалонаткиназы в общей популяции^[6].

Мевалонатный путь

ДМК характеризуется приступами лихорадки, артралгиями, поражениями кожи, включая циклические язвы во рту, и диареей^[6]. Дефицит мевалонаткиназы, классифицируемый как врождённое нарушение обмена веществ, обычно приводит к задержке развития, гипотонии, анемии, гепатоспленомегалии, различным дисморфологическим особенностям, общему замедлению роста и ряду других признаков^[9].

Лабораторные признаки включают реакцию острой фазы (повышенный уровень СРБ и СОЭ) и заметно повышенный уровень IgD (и часто IgA), хотя были описаны случаи с нормальным уровнем IgD^[5].Дефицит мевалонаткиназы вызывает накопление мевалоновой кислоты в моче, что является результатом недостаточной активности фермента мевалонаткиназы(АТФ: мевалонат-5-фосфотрансфераза; EC 2.7.1.36)^[10].

Дефицит мевалонаткиназы относится к группе заболеваний, известных как синдромы периодической лихорадки или наследственные аутовоспалительные синдромы. Эта группа включает семейную средиземноморскую лихорадку, периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), семейную холодовую крапивницу и синдром Макла-Уэллса^[6].

Лечения ДМК не существует. Но воспаление и другие последствия могут быть в определённой степени уменьшены^[1].

Лечение МКД включает в себя различные подходы, зависящие от степени тяжести заболевания и реакции пациента на лечение. Первой линией лечения являются нестероидные противоинflammatory препараты (НПВП), которые часто назначаются для купирования острых воспалительных эпизодов. Однако в некоторых случаях НПВП могут не дать достаточного эффекта, и тогда могут быть назначены кортикостероиды. Для пациентов, не реагирующих на НПВП или кортикостероиды, биологические агенты, такие как анакинумаб и канакинумаб, могут быть эффективными. Эти препараты блокируют действие IL-1, что приводит к снижению воспаления и купированию симптомов. Для пациентов, не реагирующих на эти препараты, могут быть назначены другие биологические агенты, такие как тоцилизумаб и токифитиниб. В некоторых случаях может быть рекомендовано комбинированное лечение или пересадка стволовых клеток костного мозга. Поддерживающие меры, такие как пациентское образование и мониторинг, также играют важную роль в лечении МКД^[11].