CHILD-синдром

Первый случай синдрома CHILD был зарегистрирован в 1903 году. Отто Сакс впервые описал клинические характеристики синдрома у 8-летней девочки. Следующим сообщением об этом синдроме стал опубликованный в 1948 году отчёт от Зеллвегер и Уэлингер, которые сообщили о пациенте с «односторонним остеохондродерматитом и ихтиозиформным невусом». Первое сообщение о случае синдрома CHILD с глазными проявлениями у пациента с прогрессирующей двусторонней атрофией зрительного нерва было опубликовано в 2010 году Кнапе и другими^[3].

Аббревиатура «CHILD» была введена в 1980 году^[2].

Лыжница-паралимпийка и призёр Олимпийских игр Стефани Джаллен выступала в категории LW9-1 на зимних Паралимпийских играх в Сочи^[4].

Синдром CHILD имеет Х-сцепленный доминантный тип наследования. Это состояние ассоциировано с мутацией в гене NSDHL, расположенном на длинном плече Х-хромосомы в позиции 28 (Xq28). Этот ген кодирует фермент 3-β-гидроксистероиддегидрогеназу, который участвует в биосинтезе холестерина. Было описано несколько типов мутаций NSDHL, таких как нонсенс и миссенс, с конечным эффектом в виде потери функции гена^[5][6]. Некоторые исследования предполагают, что односторонние проявления синдрома CHILD могут быть вызваны аномальным сигналингом Sonic Hedgehog (SHH) во время эмбриогенеза в результате нарушения обработки холестерина^[7]. Ген белка, связывающего эмопамил (EBP), также был описан как причина синдрома CHILD у некоторых пациентов. EBP также имеет решающее значение для биосинтеза холестерина^[8].

Фермент 3-бета-гидроксистеролдегидрогеназа жизненно важен для синтеза холестерина. Дефицит этого фермента приводит к накоплению промежуточных продуктов биосинтетического пути холестерина. При синдроме CHILD нарушается роль холестерина в развитии плода. Одной из таких ролей является содействие передаче сигналов белка SHH во время развития конечностей и органогенеза, что, как полагают, лежит в основе одностороннего проявления этого синдрома^[9][10].

Холестерин также имеет решающее значение для правильного формирования клеточных мембран и нервного миелина. Односторонний дерматоз наблюдается во многих случаях синдрома CHILD. Иногда проявляются неврологические аномалии, включая менингомиелоцеле и ипсилатеральную гипоплазию головного мозга, черепных нервов и спинного мозга^[11][12].

В литературе описано менее 100 случаев синдрома CHILD. Заболевание часто приводит к летальному исходу у мужчин, которые умирают внутриутробно. Таким образом, почти все пациенты с синдромом CHILD — женщины^[13].

Это состояние обычно наследуется по Х-сцепленному доминантному типу. Однако были зарегистрированы некоторые случаи внутриутробной изменчивости, что указывает на то, что наследование состояния может быть более сложным. У одного мужчины, у которого, как сообщается, был синдром CHILD, был нормальный кариотип 46 XY. Хэппл и др. объяснили, что у этого пациента могла быть ранняя соматическая мутация. Особенности состояния проявляются при рождении и сохраняются на протяжении всей жизни^[13].

Аббревиатура «CHILD» расшифровывается как симптомы синдрома^[13]:

• СН = врождённая гемидисплазия (congenital hemidysplasia)— одна сторона тела, чаще всего правая, развита слабо. Правые рёбра, шея, позвонки и т. д. могут быть недоразвиты, а внутренние органы могут быть поражены.
• I — ихтиозиформная эритродермия (ichthyosiform erythroderma) — при рождении или вскоре после рождения на поражённой стороне тела появляются красные воспалённые участки (эритродермия) и шелушащиеся чешуйки (ихтиоз). Также возможно выпадение волос на той же стороне.
• Дефекты конечностей (limb defects)- могут отсутствовать пальцы на кисти или стопы на поражённой стороне. Рука или нога также могут быть укорочены или даже отсутствовать.
  Симптомы могут проявиться при рождении или вскоре после него. Диагноз ставится на основе комплекса физических признаков^[13].

Анализ стеролов показывает повышенные уровни C4-метилированных и C4-карбоксистеролов, промежуточных продуктов, возникающих из-за дефектов белка, подобного стероиддегидрогеназе NAD[P]H. Анализ последовательности ДНК служит для подтверждения дианноза, обнаруживая дефект гена NSDHL. Биопсия дерматологических поражений показывает дермальные пенистые клетки, нагруженные липидами. Уровни холестерина у пациентов с синдромом CHILD обычно нормальные^[14].

Для выявления скелетных и висцеральных аномалий необходимо проводить инструментальные исследования (визуализацию), в частности рентген, ультразвук, компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ). Раннее выявление проблем с опорно-двигательным аппаратом или внутренними органами позволяет своевременно вмешаться^[15].

Дифференциальная диагностика синдрома CHILD включает следующее^[13]:

• Эпидермальный невус
• Невус сальных желёз
• Воспалительный линейный бородавчатый эпидермальный невус
• Пигментокератотическая факоматозная кератотическая факоматозная точечная доминантная хондродисплазия, сцепленная с Х-хромосомой^[13].

Осложнения синдрома CHILD зависят от вовлечённых систем органов. Плоскоклеточная карцинома была зарегистрирована у 33-летней женщины с этим генетическим заболеванием. Дерматоз также может предрасполагать детей к кожным инфекциям^[13].

Лёгкие дефекты опорно-двигательного аппарата могут вызывать небольшие функциональные нарушения. Полная аплазия конечностей или тяжёлая гипоплазия могут вызывать сколиоз, неподвижность и плохую ловкость^[13].

Среди аномалий сердца при синдроме CHILD дефекты перегородки, единственную коронарную артерию и единственный желудочек. Тяжёлые сердечно-сосудистые нарушения могут быть фатальными в первые несколько недель жизни. Людей с более лёгким поражением сердца может хуже переносят физические нагрузки в последующие годы^[13].

Неврологические дефекты присутствуют не всегда. Сообщалось о потере слуха, слепоте и когнитивных нарушениях. Недоношенная девочка, родившаяся с гипоплазией левого полушария мозга, корковой полимикрогирией, вентрикуломегалией, отсутствием мозолистого тела и дисплазией левого полушария мозжечка из-за синдрома CHILD, умерла вскоре после рождения^[16].

Были зарегистрированы другие висцеральные осложнения различной степени тяжести, включая одностороннюю гипоплазию лёгких, агенезию яичников и фаллопиевых труб и гипоплазию щитовидной железы^[17].

Лечения CHILD синдрома не существует, поэтому любое лечение будет направлено на устранение имеющихся в настоящее время симптомов. Для облегчения симптомов, связанных с кожей, применяются методы, варьирующиеся от местного применения третиноина для локализованных симптомов до системных ретиноидов для распространённых поражений^[18]. Исследования преимуществ кортикостероидов и смягчающих средств не дали убедительных результатов, хотя эти формулы часто используются в качестве дополнения к другим методам лечения^[19].

Другие варианты лечения кожи включают местное применение 2 % ловастатина или симвастатина в сочетании с холестерином для улучшения уровня холестерина в коже. Местное применение кетоконазола может облегчить дерматоз за счёт ингибирования ферментов, участвующих в биосинтезе холестерина^[19][20].

Дерматологические симптомы синдрома CHILD улучшаются с возрастом. Пациенты с поражением левой стороны, как правило, имеют худший прогноз, поскольку висцеральные аномалии встречаются чаще. Сочетание с неврологической, лёгочной и сердечной дисфункцией также ухудшает прогноз^[13].