АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Дисплазия Гринберга

Экспертиза РАН

Logo-ran-black.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее
Aprove.svg

Экспертиза РАН

Arrow-Right.png
Logo-ran.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее


Дисплазия Гринберга (водянка-эктопическая кальцификация-изъеденная молью дисплазия скелета) — это редкая аутосомно-рецессивная остеохондродисплазия, характеризующаяся выраженной внутриутробной водянкой, выраженным укорочением всех длинных костей с рентгенологическим эффектом изъедения молью, платиспондилией, дезорганизацией костно-хрящевой кальцификации и очагами эктопического окостенения. Это состояние приводит к внутриутробной гибели плода. В фибробластах пациентов повышен уровень холестаза-8,14-диен-3-бета-ола, что указывает на нарушение метаболизма стеролов[1][2][3].

undefined
Общие сведения
Дисплазия Гринберга
МКБ-11 LD24.04
МКБ-10 Q77.3
МКБ-10-КМ Q77.3
OMIM 215140
MeSH C537299 и C535858

История

Гринберг и соавторы в 1988 году описали случай двух сиблингов, потомков родителей, приходившихся друг другу кровными родственниками. У плодов была явно «новая» тяжёлая форма карликовости с короткими конечностями. Хрящевые и гистологические признаки были специфическими. Первый брат появился на 30 неделе беременности с тяжёлой водянкой после смерти плода; второй был обнаружен с помощью ультрасонографии на 20 неделе. Рентгенологические отклонения включали необычный вид костей, как будто они «изъедены молью», заметное укорочение длинных трубчатых костей, причудливые эктопические центры окостенения и выраженную платиспондилию с необычными центрами окостенения. У обоих плодов был обнаружен обширный экстрамедуллярный эритропоэз. Хрящевая гистология характеризовалась выраженной дезорганизацией с вкраплёнными массами хрящевой, костной и мезенхимальной ткани. Первый плод был мужского пола, второй — женского. Родители были троюродными братом и сестрой греческого происхождения[2].

Шпрангер и Марото в 1990 году сообщили о третьем случае ассоциации водянки плода с эктопическими кальцификациями и «изъеденной молью» скелетной дисплазией[4].

Читаят и соавторы в 1993 году сообщили о четвёртом случае у потомка близкородственных родителей восточноиндийского происхождения. Рентгенологические изменения включали платиспондилию с множественными дополнительными центрами окостенения, внешнюю кальцификацию в рёбрах, грудине, тазу и эпифизах, а также кости, имеющие вид "изъеденных молью". Гистопатологические изменения включали хондроциты с расширенным шероховатым эндоплазматическим ретикулумом и включениями с гомогенным материалом промежуточной электронной плотности[5].

Хорн и соавторы в 2000 году описали несколько нескелетных пороков развития при дисплазии Гринберга: омфалоцеле, порок развития кишечника, аномальные ногти и гиполобулярные лёгкие[6].

Трайковски и соавторы. в 2002 году сообщили о пренатальной ультразвуковой диагностике случая дисплазии Гринберга у плода мужского пола некровнородственной македонской пары. При ультразвуковом исследовании были отмечены многоводие, водянка плода, сильно укороченные конечности и кистозная гигрома. После прерывания беременности рентгенологическое исследование показало типичные признаки дисплазии Гринберга. У плода была большая голова с вдавленной переносицей, гипоплазией средней части лица и выступающими глазничными дугами. Световое микроскопическое исследование рёбер и длинных костей показало серьёзную дезорганизацию, отсутствие формирования хрящевых столбов и резкий переход от хряща к нормальной кости[7].

Оффиа и соавторы в 2003 сообщили о плоде, зачатом от неродственных родителей европеоидной расы, с дисплазией Гринберга. Пренатальное ультразвуковое исследование на 14 неделе беременности показало тяжёлую микромелию, и беременность была прервана. Вскрытие показало маленькую грудную клетку, гепатомегалию, сильно укороченные конечности и постаксиальную гексадактилию верхних конечностей. Дисморфические признаки включали большой лоб, лёгкую рецессию нижней челюсти, уплощённый нос и лёгкий гипертелоризм. Гистологическое исследование костей показало дезорганизацию пластинки роста без образования столбиков хондроцитов, но случайный, резкий переход между хрящом и костью. Рентгенологическое исследование показало, что длинные трубчатые кости чрезвычайно укорочены и имеют вид "изъеденных молью", а также значительную платиспондилию. Были обнаружены признаки эктопической кальцификации. Биохимический анализ мышечной ткани показал повышенный уровень 8,14-холестадиен-2-бета-ола[8].

Константиниду и соавторы в 2008 году сообщили о плоде, зачатом от кровнородственных греческих родителей, с дисплазией Гринберга. Пренатальное УЗИ на 11 неделе беременности показало аномальный плод с водянкой, микромелией, узкой грудной клеткой и гепатомегалией. Рентгенологическое исследование показало, что кости имеют вид "изъеденных молью". Световая микроскопия показала полную оссификацию диафиза бедренной кости и аномальные гетеротопические центры окостенения в позвонках и длинных костях. Метафизальная зона роста практически отсутствовала, с резким переходом от хряща к минерализованной гипоцеллюлярной кости. Была история 2 ранее поражённых плодов, обнаруженных пренатальным УЗИ. Вскрытие одного из этих плодов показало водянку плода, тяжёлое ризомелическое и мезомелическое укорочение всех длинных костей, макроцефалию, низко посаженные уши, гипертелоризм, вдавленную переносицу, узкую грудную клетку и постаксиальную полидактилию стоп. Рентгенологическое исследование показало, что кости имеют вид "изъеденных молью". Световая микроскопия показала дезорганизацию хрящевого столба и эктопическую кальцификацию[3].

Верле и соавторы в 2018 году описали плод мужского пола от кровнородственных турецких родителей. Беременность была прервана на 21 неделе и 5 днях из-за задержки внутриутробного развития и тяжёлой микромелии. Осмотр плода выявил короткую шею и туловище, узкую грудную клетку, выступающий живот и водянку. Рентгенограммы показали сильное снижение окостенения черепа, грудной клетки и конечностей. Наблюдалось сильное укорочение и расширение трубчатых костей. Окостенение позвоночника, ножек и крестца было нарушено. Лопатки были гипопластичными, а лобковые кости были недоокостенелыми. Рентгенограмма не вывила типичных отклонений длинных костей, эктопические кальцификаты также отсутствовали. Клинические и рентгенологические признаки соответствовали диагнозу ахондрогенеза-1A (200600)[9].

Джорджио и соавторы 2019 описали 2 плода с дисплазией Гринберга от родственных друг другу марокканских родителей. У обоих плодов наблюдалась водянка плода и тяжёлая микромелия. У первого плода были дисморфические черты лица (лобные бугры, микрогнатия, тяжёлая гипоплазия носа и средней части лица), узкая грудная клетка, выступающий живот с асцитом, неоднозначные гениталии и короткие пальцы с двусторонней постаксиальной гексадактилией. Рентгенограммы показали задержку и перекос окостенения, гипоплазию рёбер и укороченные, перекошенные и смещённые кости. У второго плода была тяжёлая гипоплазия носа и средней части лица, низко посаженные дисморфические уши, гипопластическая грудная клетка и женские гениталии. Рентгенограммы показали глобальную гипоминерализацию, узкую грудную клетку с короткими гипопластическими рёбрами, недостаточную оссификацию позвоночника с платиспондилией и перекошенные длинные кости с сильно укороченными и изогнутыми диафизами. Рентгенологические признаки длинных трубчатых костей и эктопические кальцификаты не описаны. Гистологическое исследование костей и хрящей показало серьёзное нарушение развития хрящевой ткани. У родителей поражённых плодов не было выявлено аномалии Пельгера-Хьюэта[10].

Этиология

Характер передачи дисплазии Гринберга в семьях, случаи которых описали Гринберг, Читаят и другие авторы, соответствовал аутосомно-рецессивному типу наследования[11].

Генетика

Уотерхэм и др. в 2003 провели химические и молекулярные исследования клеток плода с гемоскелетной дисплазией. Плод был получен от здоровых кровнородственных родителей турецкого происхождения, у которых на 17-й неделе беременности при ультразвуковом исследовании плода, проведённом 24-летней матери, была выявлена задержка внутриутробного развития. У плода была сильная водянка и дисплазия скелета с характерным укорочением конечностей. Исследование околоплодных вод показало кариотип 46,XY. Внутриутробная смерть наступила на 18 неделе беременности, и роды были индуцированы. Вскрытие плода показало сильную отёчность, чрезвычайно короткие отёчные конечности и постаксиальную полидактилию на обеих кистях. Рентгенологическое исследование показало выраженную плоскостопие, короткие рёбра неправильной формы, имеющие вид «изъеденных молью» лопаточные и тазовые кости, а также очень короткие трубчатые кости с угловатыми диафизами. Уотерхэм и соавторы обнаружили повышенные уровни холеста-8,14-диен-3-бета-ола в культуре фибробластов кожи, что соответствует дефициту фермента биосинтеза холестерина 3-бета-гидроксистерол дельта(14)-редуктазы. Анализ последовательностей 2 генов-кандидатов, кодирующих предполагаемые стерол-дельта(14)-редуктазы человека, TM7SF2 (603414) и LBR, выявил гомозиготность по замене на 7 п.о. в экзоне 13 гена LBR (600024.0003), что привело к образованию усечённого белка. Функциональная комплементация гемоцитов путём трансфекции контрольной кДНК LBR подтвердила, что LBR кодирует дефектную стерин-дельта(14)-редуктазу. У здоровой матери в 60 % гранулоцитов были обнаружены гиполобулированные ядра. Уотерхэм и др. предположили, что классическая аномалия Пелгера-Хьюэта (PHA; 169400), которая также вызвана мутацией в гене LBR, представляет собой гетерозиготное состояние с дефицитом 3-бета-гидроксистерол дельта(14)-редуктазы[12].

У плода, зачатого от кровнородственных родителей греческого происхождения, с гемоскелетной дисплазией, Константиниду и др. выявили гомозиготную миссенс-мутацию в гене LBR (N547D; 600024.0008)[3].

У 3 неродственных плодов с гемоскелетной дисплазией Клейтон и соавт. в 2010 выявили гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации в гене LBR (600024.0008-600024.0011)[13]. Один из плодов был описан в работе Оффия и др.[8]. У родителей, которые были гетерозиготны по миссенс-мутации в домене стеролредуктазы, не было аномалий в клетках периферической крови, в то время как было показано, что эта миссенс-мутация приводит к потере активности стеролредуктазы. Клеточные исследования показали локализацию LBR за пределами ядерной мембраны, где он взаимодействует с маркерами эндоплазматического ретикулума. Неядерный LBR также экспрессировался в лимфобластоидных клетках, дифференцированных остеокластах и клетках остеосаркомы, а также в различных тканях развивающихся мышиных эмбрионов. Эти данные позволили Клейтону и соавт. предположить, что гемоскелетная дисплазия является результатом дефектов в стеролредуктазной активности LBR, а не структурной функции LBR как части ядерной мембраны. Разобщение метаболических и структурных функций LBR объяснило, как мутации в одном и том же гене могут вызывать различные нарушения. Полученные данные также показали, что функция стеролредуктазы имеет важное значение для внутриутробного развития человека[13].

У плода с предполагаемым диагнозом ахондрогенеза-1А (200600) Верле и соавт. (2018) провели секвенирование по Сэнгеру гена TRIP11 (604505) и не продемонстрировали молекулярного подтверждения клинического и рентгенологического диагноза. Затем они провели секвенирование всего экзома и идентифицировали новую гомозиготную мутацию сайта сплайсинга в гене LBR (600024.0019). Мутация, которая была подтверждена с помощью секвенирования по Сэнгеру, была обнаружена в гетерозиготном состоянии у незатронутых родителей. МРНК LBR в фибробластах, полученных от пациентов, была едва обнаружима с помощью ПЦР в реальном времени, что соответствовало нонсенс-опосредованному распаду. Вестерн-блот-анализ и иммунофлуоресценция показали, что эмбриональные клетки были полностью лишены белка LBR[9].

С помощью секвенирования всего экзома у 2 плодов-сиблингов с дисплазией Гринберга Джорджио и соавт. в 2019 идентифицировали гомозиготную миссенс-мутацию в гене LBR (D460R; 600024.0020). Родители были гетерозиготны по этой мутации[10].

Диагностика

Клиническая картина

Дисплазия Гринберга вызывает аномальное развитие костей плода. Это приводит к тому, что кости имеют вид «изъеденных молью» при осмотре на рентгеновском снимке. Могут возникать микромелия, полидактилия и эктопическая кальцификация, или накопление кальция в мягких тканях тела. У восьмидесяти-девяноста девяти процентов пострадавших будут аномально окостеневшие позвонки, аномальное окостенение костей таза, кальцификация передних рёберных точек и брахидактилия[14].

Вторым определяющим признаком дисплазии скелета, вызванной этим заболеванием, является водянка плода[15].

Пренатальная диагностика

Пренатальная ультразвуковая диагностика на 20-й неделе беременности обычно выявляет многоводие, водянку плода, сильное укорочение конечностей и кистозную гигрому.

Анализ стеролового профиля может быть полезным диагностическим инструментом и использоваться для пренатальной диагностики, как и молекулярный анализ, если известна мутация в семье[15].

Лечение

Лечение отсутствует. При обнаружении заболевания пренатально, целесообразно прерывание беременности[15].

Примечания

  1. ↑ Herman GE (April 2003). “Disorders of cholesterol biosynthesis: prototypic metabolic malformation syndromes”. Hum. Mol. Genet. 12. Spec No 1 (90001): R75—88. DOI:10.1093/hmg/ddg072. PMID 12668600.
  2. ↑ 1 2 Greenberg CR, Rimoin DL, Gruber HE, DeSa DJ, Reed M, Lachman RS (March 1988). “A new autosomal recessive lethal chondrodystrophy with congenital hydrops”. Am. J. Med. Genet. 29 (3): 623—32. DOI:10.1002/ajmg.1320290321. PMID 3377005.
  3. ↑ 1 2 3 Konstantinidou A, Karadimas C, Waterham HR, et al. (April 2008). “Pathologic, radiographic and molecular findings in three fetuses diagnosed with HEM/Greenberg skeletal dysplasia”. Prenat. Diagn. 28 (4): 309—12. DOI:10.1002/pd.1976. PMID 18382993.
  4. ↑ Jürgen Spranger, Pierre Maroteaux. The Lethal Osteochondrodysplasias (англ.) // Advances in Human Genetics. — Boston, MA: Springer US, 1990. — Vol. 19. — P. 1–103. — ISBN 978-1-4757-9067-2, 978-1-4757-9065-8. — doi:10.1007/978-1-4757-9065-8_1.
  5. ↑ David Chitayat, Helen Gruber, Brendan J. Mullen, David Pauzner, Teresa Costa, Ralph Lachman, David L. Rimoin. Hydrops‐ectopic calcification—moth‐eaten skeletal dysplasia (Greenberg dysplasia): Prenatal diagnosis and further delineation of a rare genetic disorder (англ.) // American Journal of Medical Genetics. — 1993-08-15. — Vol. 47, iss. 2. — P. 272–277. — ISSN 1096-8628 0148-7299, 1096-8628. — doi:10.1002/ajmg.1320470226.
  6. ↑ L.-C. Horn, R. Faber, Annchristin Meiner, U. Piskazeck, J. Spranger. Greenberg dysplasia: first reported case with additional non-skeletal malformations and without consanguinity (англ.) // Prenatal Diagnosis. — 2000. — Vol. 20, iss. 12. — P. 1008–1011. — ISSN 1097-0223 0197-3851, 1097-0223. — doi:10.1002/1097-0223(200012)20:12<1008::aid-pd954>3.0.co;2-s.
  7. ↑ Zoran Trajkovski, Miodrag Vrcakovski, Jordan Saveski, Zoran S. Gucev. Greenberg dysplasia (hydrops–ectopic calcification–moth‐eaten skeletal dysplasia): Prenatal ultrasound diagnosis and review of literature (англ.) // American Journal of Medical Genetics. — 2002-06-13. — Vol. 111, iss. 4. — P. 415–419. — ISSN 1096-8628 0148-7299, 1096-8628. — doi:10.1002/ajmg.10578.
  8. ↑ 1 2 A C Offiah. Greenberg dysplasia (HEM) and lethal X linked dominant Conradi-Hunermann chondrodysplasia punctata (CDPX2): presentation of two cases with overlapping phenotype (англ.) // Journal of Medical Genetics. — 2003-12-01. — Vol. 40, iss. 12. — P. 129e–129. — ISSN 1468-6244. — doi:10.1136/jmg.40.12.e129.
  9. ↑ 1 2 Anika Wehrle, Tomasz M. Witkos, Judith C. Schneider, Anselm Hoppmann, Sidney Behringer, Anna Köttgen, Mariet Elting, Jürgen Spranger, Martin Lowe, Ekkehart Lausch. A common pathomechanism in GMAP-210– and LBR-related diseases (англ.) // JCI Insight. — 2018-12-06. — Vol. 3, iss. 23. — ISSN 2379-3708. — doi:10.1172/jci.insight.121150.
  10. ↑ 1 2 Elisa Giorgio, Fabio Sirchia, Martino Bosco, Nara Lygia M. Sobreira, Enrico Grosso, Alessandro Brussino, Alfredo Brusco. A novel case of Greenberg dysplasia and genotype–phenotype correlation analysis for LBR pathogenic variants: An instructive example of one gene‐multiple phenotypes (англ.) // American Journal of Medical Genetics Part A. — 2018-12-18. — Vol. 179, iss. 2. — P. 306–311. — ISSN 1552-4833 1552-4825, 1552-4833. — doi:10.1002/ajmg.a.61000.
  11. ↑ [https://omim.org/entry/215140 Entry - #215140 - GREENBERG DYSPLASIA; GRBGD - OMIM - (OMIM.ORG)] (амер. англ.). omim.org. Дата обращения: 30 июня 2025.
  12. ↑ Hans R. Waterham, Janet Koster, Petra Mooyer, Gerard van Noort, Richard I. Kelley, William R. Wilcox, J.A. Ronald Wanders, C.M. Raoul Hennekam, C. Jan Oosterwijk. Autosomal Recessive HEM/Greenberg Skeletal Dysplasia Is Caused by 3β-Hydroxysterol Δ14-Reductase Deficiency Due to Mutations in the Lamin B Receptor Gene (англ.) // The American Journal of Human Genetics. — 2003-04. — Vol. 72, iss. 4. — P. 1013–1017. — ISSN 0002-9297. — doi:10.1086/373938.
  13. ↑ 1 2 Peter Clayton, Björn Fischer, Anuska Mann, Sahar Mansour, Eva Rossier, Markus Veen, Christine Lang, Sevjidmaa Baasanjav, Moritz Kieslich, Katja Brossuleit, Sophia Gravemann, Nele Schnipper, Mohsen Karbasyian, Ilja Demuth, Monika Zwerger, Amparo Vaya, Gerd Utermann, Stefan Mundlos, Sigmar Stricker, Karl Sperling, Katrin Hoffmann. Mutations causing Greenberg dysplasia but not Pelger anomaly uncouple enzymatic from structural functions of a nuclear membrane protein (англ.) // Nucleus. — 2010-07. — Vol. 1, iss. 4. — P. 354–366. — ISSN 1949-1042 1949-1034, 1949-1042. — doi:10.4161/nucl.1.4.12435.
  14. ↑ Greenberg dysplasia. National Organisation for Rare Disorders. Дата обращения: 23 июня 2021.
  15. ↑ 1 2 3 Greenberg dysplasia. Orphanet. Дата обращения: 23 июня 2021.

Дополнительно по теме

Категории