АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Синдром Неймеген

Синдро́м Нейме́ген (СН; синдро́м ло́мкости Нийме́ген, англ. Nijmegen breakage syndrome) — это редкая моногенная патология с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующаяся врождёнными аномалиями развития, микроцефалией, первичным иммунодефицитом, частыми рецидивирующими вирусными и бактериальными инфекциями, а также отставанием в физическом и нервно-психическом развитии. Заболевание обусловлено мутациями гена NBN, участвующего в восстановлении ДНК. Злокачественные опухоли диагностируются у пациентов с раннего возраста (обычно около 10 лет), к 20 годам более 40 % больных уже имеют онкологический диагноз. Средняя продолжительность жизни пациентов составляет 30-40 лет. Основными причинами смерти являются злокачественные опухоли и инфекции[1][2].

Общие сведения

История

Впервые заболевание описали в 1981 году у 10-летнего мальчика из города Ниймеген (Нидерланды), первоначально посчитав его вариантом синдрома атаксии-телеангиэктазии. В 1985 году чешский доктор Ева Земанова представила три схожих семейных случая с врождённой хромосомной нестабильностью, у всех пациентов впоследствии обнаружили типичную мутацию гена. Окончательная связь синдрома с повреждениями гена NBN была установлена в 1998 году[2].

Классификация

Не разработана.

Этиология

СН обусловлен мутацией в гене NBN, который картирован на хромосоме 8q21 и кодирует белок нибрин, участвующий в регуляции клеточного цикла и отвечающий за репарацию двуцепочечных разрывов ДНК. Большинство пациентов с СН являются гомозиготами по «мутации-основателю» — делеции 5 нуклеотидов c.657_661del5 (p.K219fsX19) в экзоне 6. Все известные патогенные варианты гена NBN, связанные с данным синдромом, локализуются в экзонах 6-10. Потеря функции нибрина и, как следствие, дефект репарации двуцепочечных разрывов ДНК лежат в основе клинических и иммунологических проявлений синдрома. СН наследуется по аутосомно-рецессивному механизму[2][3][4].

Патогенез

Ген NBN, ответственный за развитие СН, кодирует белок нибрин (также известный как p95) с молекулярной массой 95 кДа. Нибрин экспрессируется повсеместно и не обладает последовательной гомологией с другими известными белками. В составе тримерного комплекса MRN он взаимодействует с двумя другими белками — MRE11 и RAD50. Нибрин содержит домен типа «вилка-голова» (forkhead-associated domain) и два карбокси-концевых BRCT-домена, которые участвуют в клеточных ответах на повреждение ДНК. При воздействии ионизирующего излучения эти три белка образуют ядерные фокусы в местах репарации ДНК. Нибрин выступает в роли сенсора двуцепочечных разрывов, направляя комплекс MRN к участкам повреждения. Помимо прямой роли в восстановлении ДНК (как путём гомологичной рекомбинации, так и негомологичного соединения концов), комплекс MRN участвует в активации киназы ATM, что необходимо для запуска контрольных точек клеточного цикла. Таким образом, нибрин координирует остановку клеточного цикла с репарацией ДНК. На основе восстановленной ДНК впоследствии обеспечивается синтез разнообразных специфических антител, Т-клеточных рецепторов и других молекул. Синтез антител и рецепторов обеспечивает не только иммунный ответ, но и созревание Т- и В-лимфоцитов. Именно с нарушениями этих процессов связан первичный иммунодефицит у пациентов с СН[5][6].

Эпидемиология

Мировая распространённость СН оценивается примерно как 1 случай на 100 000 живорождённых. Заболевание регистрируется по всему миру, однако наиболее высокая распространённость отмечается среди центрально- и восточноевропейских славян, что связывают с эффектом основателя. В популяциях Восточной Европы частота носительства достигает 1:155. Например, носителем мутации гена NBN является 1 из 154 человек в Чехии, 1 из 182 — в Украине и 1 из 190 — в Польше[2][6].

Диагностика

Клиническая картина

СН характеризуется прогрессирующей микроцефалией, задержкой роста, рецидивирующими инфекциями дыхательных путей, повышенным риском развития лимфом и преждевременной недостаточностью функции яичников у женщин. В раннем детстве могут наблюдаться пограничная задержка развития и гиперактивность, однако интеллектуальные способности со временем имеют тенденцию к снижению. Дети с СН обычно рождаются с весом ниже нормы и микроцефалией (уменьшенной окружностью головы), которая прогрессирует с возрастом — в отличие от линейного роста, который может улучшаться, из-за чего размеры головы становятся непропорционально малыми по сравнению с туловищем. К двум годам рост пациента обычно оказывается сниженным, в дальнейшем его скорость нормализуется, при этом многие взрослые остаются ниже сверстников, хотя некоторые могут достигать роста в пределах нижней границы нормы. Черепно-лицевые признаки становятся более выраженными с возрастом по мере прогрессирования микроцефалии[2][3].

Рецидивирующие пневмонии и бронхиты могут приводить к развитию бронхоэктазов, лёгочной недостаточности и ранней смерти. Также встречаются хроническая диарея и инфекции мочевыводящих путей. У некоторых пациентов наблюдаются гранулёмы (кожные, висцеральные или лёгочные). Пациенты с СН имеют высокую предрасположенность к развитию злокачественных новообразований, которые возникают в детском и молодом возрасте. Преимущественно это лимфомы (как В-клеточного, так и Т-клеточного происхождения), а также солидные опухоли: медуллобластомы, глиомы, рабдомиосаркомы и герминогенные опухоли яичников[2].

У большинства пациентов наблюдается нерегулярная пигментация кожи в виде гиперпигментированных или гипопигментированных пятен, а также прогрессирующие саркоидоподобные гранулёмы. Возможны врождённые пороки развития: аномалии центральной нервной системы (гидроцефалия, шизэнцефалия, арахноидальные кисты), атрезия хоан, расщелина губы и нёба, гипоплазия трахеи, полидактилия, подковообразная почка, гидронефроз, гипоспадия, стеноз или атрезия прямой кишки, врождённая дисплазия тазобедренного сустава. У всех женщин с СН отмечается преждевременная недостаточность яичников (гипергонадотропный гипогонадизм), у мальчиков пубертат протекает нормально[2][5].

Лабораторные исследования

Лабораторное подтверждение диагноза осуществляется с помощью метода количественной оценки продуктов перестройки Т-клеточных рецепторов (TREC) и рекомбинирующих последовательностей иммуноглобулиновых генов (KREC), которые служат маркерами неогенеза Т- и В-клеток соответственно[3].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования: позволяет выявить мутации в гене NBN[3].

При цитогенетическом исследовании в лимфоцитах пациентов с СН выявляются характерные хромосомные аберрации, в том числе затрагивающие 7-ю и 14-ю хромосомы, а именно локусы 7p13, 7q35, 14q11 и 14q32[2].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика СН проводится со следующими заболеваниями[4]:

Осложнения

Для пациентов с СН характерно развитие злокачественных новообразований[5]

Лечение

При иммунодефиците по мере необходимости назначаются антибиотики для лечения инфекций. При тяжёлой гипогаммаглобулинемии и частых инфекциях проводится заместительная терапия иммуноглобулинами (внутривенно или подкожно). При лёгочных инфекциях применяется стандартное лечение бронхоэктазов, терапия основывается на выделенном возбудителе. При гипергонадотропном гипогонадизме проводится заместительная гормональная терапия для индукции вторичных половых признаков, профилактики остеопороза, а также метаболических, сердечно-сосудистых и психосоциальных осложнений. Аллогенная трансплантация костного мозга применяется для коррекции иммунодефицита и, в ещё большей степени, для лечения ассоциированных с СН лимфопролиферативных заболеваний[2][4].

Прогноз

Заболевание характеризуется неблагоприятным прогнозом. Средняя продолжительность жизни пациентов с СН составляет 30-40 лет, описаны единичные случаи дожития до 50 лет. Основными причинами смерти являются злокачественные опухоли и инфекции[2].

Диспансерное наблюдение

Пациенты с СН нуждаются в диспансерном наблюдении онколога, гематолога и эндокринолога. Частота и объём контрольных обследований определяется индивидуально[4].

Профилактика

С целью профилактики инфекционных осложнений пациентам с СН показана вакцинопрофилактика. Используются только ацеллюлярные вакцины, живые вакцины (против туберкулёза, кори, паротита, краснухи и ветряной оспы) противопоказаны[4].

Носителям мутантного аллеля гена NBN показан регулярный скрининг рака молочной железы и предстательной железы[2].

Примечания

  1. ↑ Малюжинская Н. В., Моргунова М. А., Петрова И. В., и др. Синдром Ниймеген в детском возрасте: клинический случай // Онкогематология. — 2024. — Т. 19, № 2. — С. 83—87. — doi:10.17650/1818-8346-2024-19-2-83-87.
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Стругов В. В. Синдром ломкости Неймеген. Генокарта - генетическая энциклопедия (15 мая 2023). Дата обращения: 9 июня 2026.
  3. ↑ 1 2 3 4 Беседина Е. А., Прометной Д. В., Пискунова С. Г., и др. Случай синдрома Ниймеген у ребенка с частыми рецидивами респираторной инфекции // Педиатр. — 2019. — Т. 10, № 6. — С. 85—92. — doi:10.17816/PED10685-92.
  4. ↑ 1 2 3 4 5 Varon R., Demuth I., Chrzanowska K. H. Nijmegen Breakage Syndrome (англ.). GeneReviews (30 ноября 2023). Дата обращения: 9 июня 2026.
  5. ↑ 1 2 3 Каган М. Ю., Шулакова Н. С., Гумирова Р. А., и др. Синдром Ниймеген // Педиатрическая фармакология. — 2012. — Т. 9, № 3. — С. 102—105. — doi:10.15690/pf.v9i3.331.
  6. ↑ 1 2 Hasbaoui B. E., Elyajouri A., Abilkassem R., et al. Nijmegen breakage syndrome: case report and review of literature (англ.) // Pan African Medical Journal. — 2020. — 20 March (vol. 35). — P. 85. — doi:10.11604/pamj.2020.35.85.14746.

Литература

Дополнительно по теме

Категории