Болезнь Шарко — Мари — Тута

Болезнь Шарко — Мари — Тута была впервые обнаружена в 1886 году тремя учёными: Жан-Мартеном Шарко (1825—1893)^[3], его ассистентом Пьером Мари (1853—1940)^[3] и английским врачом Говардом Генри Тутом (1856—1925)^[4]. В своей первой публикации «Об особой форме прогрессирующей мышечной атрофии» Шарко и Мари подтвердили, что подобные случаи были ранее опубликованы в медицинской литературе^[5].

В 2010 году болезнь Шарко-Мари-Тута стала одним из первых заболеваний, точная генетическая причина которого была выявлена с помощью секвенирования всего генома. Анализ выявил две мутации в гене SH3TC2, который, как уже известно, связан с болезнью ШМТ. Для лучшего понимания механизма наследования сравнили геном больного человека с геномами его родителей и семи братьев и сестёр, у некоторых из которых было это заболевание, а у других — нет. Выяснилось, что оба родителя являются носителями одной нормальной и одной мутировавшей копии гена SH3TC2 и имеют либо слабо выраженные симптомы, либо не имеют их вовсе. Однако у детей, унаследовавших две мутировавшие копии гена, наблюдались все клинические проявления заболевания^[6].

НМСН является генетически гетерогенным заболеванием (мутации в различных генах), что отражает сложность его молекулярной основы. НМСН принято разделять на несколько основных типов^[7][8].

Также выделяют промежуточные формы в зависимости от типа наследования и от того, затрагивает ли первичный дефект миелиновую оболочку или аксон^[6][8].

Каждый тип далее подразделяется на подтипы, определяемые конкретным мутировавшим геном. Эта генетическая классификация помогает в диагностике, прогнозировании и, возможно, разработке таргетной терапии^[6].

Заболевание связано с генетическими мутациями, нарушающими работу важнейших белков в периферических нервах. Эти мутации преимущественно затрагивают белки, необходимые для структуры и функционирования миелиновой оболочки, в том числе периферический миелиновый белок 22 (мутация в гене PMP22), нулевой миелиновый белок (P0/MPZ), коннексин 32 (Cx32/GJB1) и периаксин (PRX), что приводит к демиелинизации. Кроме того, мутации в белках, отвечающих за целостность аксонов, таких как лёгкая цепь нейрофиламента (NF-L), динамин 2 (DNM2), ассоциированный с дифференцировкой ганглиозид-индуцированный белок 1 (GDAP1) и митофузин 2 (MFN2), могут вызывать аксональные формы НМСН. Мутации, затрагивающие ген MFN2, расположенный на 1-й хромосоме, нарушают функцию митохондриальных белков. Мутировавший MFN2 заставляет митохондрии образовывать скопления или агрегаты, ограничивая их движение вдоль аксонов к синапсам и тем самым нарушая синаптическую функцию^[9].

При некоторых формах, таких как Х-сцепленная форма НМСН, мутации в гене GJB1 приводят к нарушению работы щелевых контактов в шванновских клетках, что ещё больше ухудшает передачу нервных сигналов^[10]. Наследование болезни чаще всего аутосомно-доминантное, однако может быть аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным^[11] .

Наиболее распространённый тип НМСН 1А имеет аутосомно-доминантный тип наследования и вызван дупликацией участка короткого плеча 17-й хромосомы (17p11.2). Этот участок несёт ген PMP22, кодирующий белок PMP22, который является важным компонентом миелиновой оболочки периферических нервных волокон. В результате дупликации и увеличения дозы гена количество производимого белка PMP22 также увеличивается, что приводит к структурным и функциональным нарушениям миелиновой оболочки. Тип НМСН 1B с аутосомно-доминантным типом наследованием и вызвано мутацией в гене MPZ, который кодирует белок P0, который является ещё одним важным компонентом миелиновой оболочки. Менее распространённые типы НМСН 1C, НМСН 1D и НМСН 1F вызваны мутациями в генах LITAF, EGR2 и NEFL^[12].

Распространённость в Российской Федерации варьирует от 7,14 до 13,3 на 100 000 населения. Болезнь ШМТ составляет 80 % наследственных невропатий^[13].

На разнообразие симптомов и их тяжесть влияет конкретная генетическая мутация, вызывающая заболевание. Некоторые гены связаны с более ранним началом и более тяжёлыми формами НМСН, другие приводят к более лёгким формам с медленным прогрессированием. Кроме того, даже если задействован один и тот же ген, симптомы могут различаться у разных людей^[14].

Первые признаки заболевания чаще проявляются в 15—30 лет, реже в дошкольном возрасте. На начальных этапах патологического процесса наиболее типичными клиническими проявлениями служат: неустойчивость походки, снижение мышечной силы и повышенная утомляемость, преимущественно локализующиеся в дистальных отделах нижних конечностей. Пациенты отмечают выраженную утомляемость при длительном стоянии на одном месте, что проявляется характерным «симптомом топтания» — потребностью переминаться с ноги на ногу для уменьшения дискомфорта в мышцах^[15] .

Заболевание также характеризуется развитием симметричных атрофий, первоначально возникающих в мышцах голеней и стоп, с преимущественным поражением перонеальной группы и передней большеберцовой мышцы. Это приводит к характерному сужению дистальных отделов нижних конечностей, которые приобретают форму «перевёрнутых бутылок» или «ног аиста». По мере прогрессирования патологии формируются типичные деформации стоп: высокий свод (pes cavus), молоткообразные пальцы и признаки косолапости, обусловленные атрофией мелких мышц стопы^[16][13]. Клинически эти изменения проявляются слабостью в дистальных отделах ног, опущением стопы (степпаж), изменением походки с высоким подниманием колен и невозможностью ходьбы на пятках, что в совокупности формирует характерную неврологическую симптоматику, существенно ограничивающую двигательные возможности пациентов^[15].

В ряде случаев заболевание дебютирует с сенсорных расстройств, включая болевые ощущения, парестезии (покалывание, «ползание мурашек») в стопах и голенях, а по мере прогрессирования развивается постепенное снижение всех видов чувствительности (болевой, температурной, тактильной). Определяются нарушения поверхностной чувствительности по периферическому типу («тип перчаток и носков»)^[14][15].

Через несколько лет после появления первых признаков поражения нижних конечностей симметричные атрофические изменения распространяются на кисти и предплечья, затрагивая мышцы тенара, гипотенара и другие мелкие мышцы кистей. Это приводит к выраженным нарушениям мелкой моторики. При тяжёлом течении заболевания развиваются типичные деформации кистей по типу «когтистой» или «обезьяньей» лапы. Одновременно отмечается диффузное снижение мышечного тонуса в дистальных отделах конечностей. Характерной особенностью является неравномерное выпадение глубоких рефлексов: ахилловы рефлексы исчезают на ранних стадиях, тогда как коленные и рефлексы с мышц плеча могут длительное время оставаться сохранными. Часто имеются вегетативно-трофические на рушения — гипергидроз и гиперемия кистей и стоп^[14][15].

• Биохимический анализ крови для оценки активности креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы (маркеры вторичного вялотекущего рабдомиолиза)^[17];

• Генетическое исследование позволяет окончательно диагностировать НМСН, выявляя специфические мутации^[15];
• Гистологическое исследование икроножного нерва позволяет выявить гиперплазия шванновских клеток с формированием характерного морфологического признака «луковичные головки»^[18].

• ЭМГ позволяет оценить скорость прохождения электрических импульсов (СПИ) по нервам. Пороговым значением СПИ по двигательным волокнам срединного нерва считается 38 м/с. ЭМГ-исследование позволяет подтвердить нейропатию, дифференцируя её с переднероговыми поражениями и миопатиями, определить тип нейропатии (аксональная/демиелинизирующая), оценить степень денервации и преимущественное поражение сенсорных или моторных волокон^[7].

• Идиопатическая деформация стопы (полая стопа);
• Атаксия Фридрейха;
• Болезнь Рефсума;
• Болезнь Краббе;

• Дистальная миопатия Говерса—Веландер;
• Наследственная дистальная спинальная амиотрофия;
• Миотоническая дистрофия;
• Периферические интоксикационные невропатии;
• Инфекционные полиневриты^[15][19].

Частые осложнения:

• Вывих голеностопного сустава;
• Растяжение связок лодыжки;
• Переломы^[13].

В настоящее время специфическая терапия НМСН отсутствует, в связи с чем лечение носит исключительно симптоматический характер. Несмотря на отсутствие этиотропного лечения, современные методы симптоматической терапии и реабилитации позволяют существенно замедлить прогрессирование заболевания и улучшить функциональные возможности пациентов^[20] .

Лечение остаётся в основном симптоматическим. Болевой синдром, связанный с костно-мышечными нарушениями, купируется парацетамолом или НПВС, тогда как нейропатическая боль может требовать назначения трициклических антидепрессантов, карбамазепина, габапентина или прегабалина. При хронической усталости применяют модафинил. Одним из перспективных препаратов является PXT3003 — комбинация баклофена, налтрексона и D-сорбитола. Клинические исследования показали его способность снижать нейротоксические эффекты избыточной экспрессии PMP22. Хотя значимого улучшения по шкалам CMTNS и ONLS зафиксировано не было, препарат продемонстрировал хорошую переносимость и безопасность^[21][22].

Реабилитация направлена на сохранение двигательных функций и замедление прогрессирования заболевания. Основу составляют дозированные физические нагрузки, включающие аэробные упражнения, укрепляющие упражнения, направленные на компенсацию слабости дистальных мышц, а также проприоцептивные тренировки, направленные на контроль равновесия и походки. Не менее важны регулярные растяжки для профилактики контрактур, упражнения на мелкую моторику^[21][22].

Ортопедическое лечение показано при контрактурах конечностей, умеренной деформации позвоночника и асимметричном укорочении конечностей^[15].

Коррекция ортопедических нарушений начинается с подбора индивидуальных стелек, которые позволяют равномерно распределить нагрузку на стопу, уменьшая давление на опорные поверхности и тем самым предотвращая прогрессирование деформаций и снижая болевой синдром. При развитии слабости икроножных мышц и формировании свисающей стопы показано использование ортезов голеностопного сустава. Основное терапевтическое действие ортезов заключается в фиксации стоп в физиологическом положении и коррекции свода стопы. Дополнительными эффектами являются равномерное распределение нагрузки по всей нижней конечности и разгрузка дистальных отделов^[18][22].

Своевременное проведение хирургической коррекции позволяет существенно замедлить развитие каво-варусных деформаций стоп и предотвратить формирование контрактур мягких тканей. На ранних стадиях заболевания гибкие деформации, включая конскую, каву или вальгусную деформацию передней части стопы и варусную деформацию задней части стопы, можно исправить с помощью остеотомий, щадящих суставы. Подобные оперативные вмешательства, выполненные в ранние сроки, способны не только устранить существующие деформации, но и предотвратить их прогрессирование с последующим развитием анкилозов в отдалённом периоде^[22].

В большинстве случаев прогноз заболевания благоприятный^[15] .