Точечная мутация

• Точечные мутации замены оснований классифицируют на транзиции и трансверсии^[1][2].
• Транзиция — одно пуриновое основание замещается на другое (аденин на гуанин или наоборот), либо происходит аналогичная замена пиримидиновых оснований (тимин с цитозином).
• Трансверсия — пуриновое основание замещается на пиримидиновое основание или наоборот.

Транзиции происходят чаще, чем трансверсии^[3][4].

Мутации замены оснований делятся на мишенные мутации замены оснований, немишенные и задерживающиеся мутации.

Мутации замены оснований, которые появляются напротив повреждений молекулы ДНК и способны останавливать синтез ДНК, называются мишенными мутациями замены оснований (от слова «мишень») ^[5][6][7]. К мишенным мутациям замены оснований приводят, например, циклобутановые пиримидиновые димеры^[5][6][7].

Иногда мутации замены оснований образуются на неповрежденных участках ДНК. Такие мутации называются немишенными мутациями замены оснований^[8]. Механизмы образования немишенных мутаций замены оснований были разработаны в рамках полимеразной и полимеразно-таутомерной моделей мутагенеза.

Мутации замены оснований не всегда образуются сразу же после воздействия мутагена. Иногда они появляются после десятков циклов репликации. Это явление носит название задерживающихся мутаций^[9]. Нестабильность генома - главная причина образования злокачественных опухолей^[10] - характеризуется резким возрастанием количества немишенных и задерживающихся мутаций^[11]. Механизмы образования задерживающихся мутаций в настоящее время не известны.

Точечные мутации сдвига рамки чтения гена классифицируют на делеции и инсерции^[12][13].

• Делеция — в молекуле ДНК выпадает один или несколько нуклеотидов.
• Инсерция — в молекулу ДНК встраивается один или несколько нуклеотидов.

Точечные мутации противопоставляются сложным мутациям, при которых один участок ДНК заменяется участком другой длины и иного нуклеотидного состава^[14].

Точечные мутации могут появляться напротив таких повреждений молекулы ДНК, которые способны останавливать синтез ДНК. Например, напротив циклобутановых пиримидиновых димеров. Такие мутации называются мишенными мутациями (от слова «мишень»)^[15]. Циклобутановые пиримидиновые димеры вызывают как мишенные мутации замены оснований, так и мишенные мутации сдвига рамки^[16].

Иногда точечные мутации образуются на, так называемых, неповреждённых участках ДНК, часто в небольшой окрестности от фотодимеров. Такие мутации называются немишенными мутациями замены оснований или немишенными мутациями сдвига рамки^[17].

Точечные мутации образуются не всегда сразу же после воздействия мутагена. Иногда они появляются после десятков циклов репликации. Это явление носит название задерживающихся мутаций^[18]. При нестабильности генома, главной причине образования злокачественных опухолей, резко возрастает количество немишенных и задерживающихся мутаций^[19].

Точечные мутации могут возникать в результате спонтанных мутаций, происходящих во время репликации ДНК. Они также могут возникать в результате действия мутагенов — к примеру, воздействия ультрафиолетового или рентгеновского излучения, высокой температуры или химических веществ. Мутации появляются при синтезе молекулы ДНК, содержащей повреждения, в процессах репликации ДНК, репарации ДНК или транскрипции^[20][21].

В настоящее время существует несколько подходов, используемых для объяснения природы и механизмов образования точечных мутаций. В рамках общепринятой, полимеразной модели считается, что единственная причина образования мутаций замены оснований — спорадические ошибки ДНК-полимераз^[22]. Уотсон и Крик^[23] предложили таутомерную модель спонтанного мутагенеза. Они объяснили появление спонтанных мутаций замены оснований тем, что при соприкосновении молекулы ДНК с молекулами воды могут изменяться таутомерные состояния оснований ДНК. Образование мутаций замены оснований объяснялось образованием Хугстиновских пар^[24]. Одной из причин образования мутаций замены основания считается дезаминирование 5-метилцитозина^[25].