Материал из РУВИКИ — свободной энциклопедии

Хемокины

Эта статья входит в число добротных статей
Структура интерлейкина-8, хемокина подсемейства CXC

Хемоки́ны (англ. chemokines от chemotactic cytokine) — большое семейство структурно-гомологичных цитокинов, которые стимулируют передвижение лейкоцитов и регулируют их миграцию из крови в ткани. У человека имеется около 50 хемокинов, которые представляют собой полипептиды массой от 8 до 10 кДа, содержащие две дисульфидные связи[1]. Выделяют четыре основных группы хемокинов: CXC, CC, CX3C и C. Действие всех хемокинов опосредовано взаимодействием с особыми рецепторами хемокинов, которые представляют собой связанные с G-белками трансмембранные рецепторы. Хемокиновые рецепторы встречаются только на поверхности клеток-мишеней, которыми выступают различные лимфоциты[2].

Структура[править | править код]

Хемокины образуют характерную структуру «греческий ключ», стабилизированную дисульфидными связями между консервативными остатками цистеина

Для хемокинов характерен ряд структурных особенностей. Все представители этого семейства представляют собой относительно маленькие полипептиды массой от 8 до 10 кДа. Они идентичны друг другу примерно на 20—50 % по аминокислотным последовательностями и гомологичны друг другу. Общим для хемокинов является наличие нескольких консервативных аминокислотных остатков, которые играют ключевую роль в поддержании их пространственной структуры. Это, прежде всего, четыре остатка цистеина, которые образуют друг с другом дисульфидные связи, так что молекула хемокина приобретает характерную структуру, известную как «греческий ключ». Внутримолекулярные дисульфидные связи, как правило, образуются между первым и третьим, а также вторым и четвёртым остатками цистеина (номера даны по тому, в каком порядке они встречаются по ходу полипептидной цепи от N-конца к C-концу). Как правило, хемокины первоначально синтезируются в виде пропептидов (пептидов-предшественников), начинающихся с сигнального пептида длиной около 20 аминокислотных остатков (а. о.). При выделении хемокинов из клетки сигнальный пептид удаляется, и хемокин становится зрелой функциональной молекулой. В молекуле хемокина первые два остатка цистеина, образующие внутримолекулярные дисульфидные связи, располагаются недалеко от N-конца близко друг к другу, третий остаток цистеина находится в центральной части полипептидной цепочки, а четвёртый — вблизи C-конца (у хемокинов семейства C на N-конце присутствует только один остаток цистеина). После двух первых остатков цистеина в молекуле хемокина находится петля, состоящая из приблизительно 10 а. о. и известная как N-петля. После неё идёт спираль типа 310 из одного витка, три β-листа и концевая α-спираль. Эти спирали и листы соединяются петлевидными участками, известными как 30s-, 40s- и 50s-петли. Третий и четвёртый остатки цистеина располагаются в петлях 30s и 50s соответственно[3].

Функции[править | править код]

По выполняемым функциям хемокины подразделяют на две группы[4]:

  • Гомеостатические, или базальные, хемокины постоянно вырабатываются некоторыми тканями и необходимы для базальной миграции лейкоцитов. К числу гомеостатических хемокинов относятся CCL14, CCL19, CCL20, CCL21, CCL25, CCL27, CXCL12 и CXCL13. Впрочем, некоторые гомеостатические хемокины могут работать и как воспалительные, например, CCL20[4].
  • Воспалительные хемокины выделяются при патологических состояниях под действием провоспалительных стимулов, таких как интерлейкин IL-1, фактор некроза опухоли α (TNF-α), липополисахариды и вирусы. Воспалительные хемокины активно участвуют в воспалительном ответе, привлекая иммунные клетки к очагу воспаления. Примером воспалительных хемокинов могут служить CXCL8, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11 и CXCL10[5].

Главная функция хемокинов заключается в управлении миграцией лейкоцитов (хоумингом) в нужные ткани. Гомеостатические хемокины образуются в тимусе и лимфоидных тканях. Наиболее хорошо гомеостатическую функцию хоуминга иллюстрируют хемокины CCL19 и CCL21, которые экспрессируются в лимфатических узлах и лимфатическими эндотелиальными клетками, а их рецептор — CCR7 — экспрессируется клетками органа, в который нужно направить лейкоциты. С их помощью в ходе адаптивного иммунного ответа антигенпрезентирующие клетки привлекаются в лимфоузлы. Другой рецептор гомеостатических хемокинов, CCR9, направляет лейкоциты к кишечнику, CCR10 — к коже, а CXCR5 способствует миграции B-лимфоцитов в лимфоузлы. Гомеостатический хемокин CXCL12, также известный как SDF-1, постоянно продуцируется костным мозгом и способствует пролиферации предшественников B-лимфоцитов в нём[6][7].

Воспалительные хемокины образуются в больших количествах в ходе инфекции или при повреждении тканей и обеспечивают миграцию воспалительных лейкоцитов в поражённую область. Типичным примером воспалительного хемокина может служить CXCL8, который функционирует как хемоаттрактант для нейтрофилов[7].

Хемокины, образуемые клетками определённой ткани, связываются с молекулами гепарансульфата на эндотелиальных клетках, выстилающих посткапиллярные венулы. Благодаря этому хемокины могут быть встречены лейкоцитами, которые связаны с эндотелиальными клетками посредством молекул адгезии. Благодаря связи с эндотелием достигается высокая локальная концентрация хемокинов, вследствие чего они получают возможность связаться с рецепторами хемокинов на лейкоцитах. Связывание хемокинов с рецепторами на поверхности лейкоцитов усиливает их адгезию к эндотелиальным клеткам, что необходимо для дальнейшего выхода лейкоцита из сосуда во внешнюю ткань. Кроме того, хемокины, продуцируемые внесосудистыми тканями, образуют градиент концентрации, по которому лейкоциты движутся по ткани к очагу воспаления (этот процесс называют хемокинезом)[8].

Хемокины играют важную роль в развитии лимфоидных органов. Именно при помощи хемокинов B- и T-лимфоциты занимают строго определённые зоны в пределах лимфатического узла[9].

Рецепторы[править | править код]

Рецепторы хемокинов относятся к числу рецепторов группы GPCR. Рецепторы этой группы активируют клеточный ответ посредством взаимодействия с тримерными G-белками. G-белки, в свою очередь, стимулируют перестройки цитоскелета, полимеризацию актиновых и миозиновых филаментов, что в итоге увеличивает подвижность клетки. Кроме того, при связывании хемокинов с рецепторами меняется конформация поверхностных интегринов клетки и увеличивается сродство интегринов к их лигандам. Лейкоциты разных типов экспрессируют разные комбинации хемокиновых рецепторов, что обусловливает различные пути миграции лейкоцитов. Рецепторы хемокинов экспрессируются во всех лейкоцитах, однако наибольшее их количество и разнообразие присуще T-лимфоцитам. Некоторые рецепторы хемокинов, такие как CCR5 и CXCR4, служат корецепторами для вируса иммунодефицита человека[1].

Классификация[править | править код]

Группы хемокинов

На основании количества и расположения N-концевых остатков цистеина хемокины подразделяют на четыре семейства, причём хемокины разных семейств кодируются разными кластерами генов. Два самых крупных семейства — это CC (или β) хемокины, у которых два первых остатка цистеина располагаются непосредственно рядом друг с другом, и CXC (или α) хемокины, у которых они разделены одним аминокислотным остатком. Хемокины семейства C имеют один остаток цистеина на N-конце, а у хемокинов семейства CX3C два остатка цистеина на N-конце разделены тремя аминокислотными остатками. Как правило, за привлечение нейтрофилов отвечают хемокины семейства CXC, моноциты чаще всего мигрируют под действием хемокинов CC, а миграция лимфоцитов зависит от хемокинов CXC и CC[1].

Примечания[править | править код]

  1. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 39.
  2. ↑ Rubin B. S., King J. C. A relative depletion of luteinizing hormone-releasing hormone was observed in the median eminence of young but not middle-aged rats on the evening of proestrus. (англ.) // Neuroendocrinology. — 1995. — September (vol. 62, no. 3). — P. 259—269. — doi:10.1159/000127012. — PMID 8538863. [исправить]
  3. ↑ Fernandez E. J., Lolis E. Structure, function, and inhibition of chemokines. (англ.) // Annual Review Of Pharmacology And Toxicology. — 2002. — Vol. 42. — P. 469—499. — doi:10.1146/annurev.pharmtox.42.091901.115838. — PMID 11807180. [исправить]
  4. ↑ 1 2 Zlotnik A., Burkhardt A. M., Homey B. Homeostatic chemokine receptors and organ-specific metastasis. (англ.) // Nature Reviews. Immunology. — 2011. — 25 August (vol. 11, no. 9). — P. 597—606. — doi:10.1038/nri3049. — PMID 21866172. [исправить]
  5. ↑ Zlotnik A., Yoshie O. The chemokine superfamily revisited. (англ.) // Immunity. — 2012. — 25 May (vol. 36, no. 5). — P. 705—716. — doi:10.1016/j.immuni.2012.05.008. — PMID 22633458. [исправить]
  6. ↑ Le Y., Zhou Y., Iribarren P., Wang J. Chemokines and chemokine receptors: their manifold roles in homeostasis and disease. (англ.) // Cellular & Molecular Immunology. — 2004. — April (vol. 1, no. 2). — P. 95—104. — PMID 16212895. [исправить]
  7. ↑ 1 2 Graham G. J., Locati M. Regulation of the immune and inflammatory responses by the 'atypical' chemokine receptor D6. (англ.) // The Journal Of Pathology. — 2013. — January (vol. 229, no. 2). — P. 168—175. — doi:10.1002/path.4123. — PMID 23125030. [исправить]
  8. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 39—41.
  9. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 31, 41.

Литература[править | править код]

  • Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Cellular and Molecular Immunology : [англ.]. — Philadelphia : Elsevier Saunders, 2015. — ISBN 978-0-323-22275-4.
Источник — https://ru.ruwiki.ru/w/index.php?title=Хемокины&oldid=1176081598