Болезнь Кикучи — Фуджимото
Боле́знь Кику́чи — Фуджимо́то (БКФ; боле́знь Кику́чи — Фудзимо́то, боле́знь Кику́чи, гистиоцита́рный некротизи́рующий лимфадени́т) — это редкое заболевание неясной этиологии, в основе которого лежит гиперактивация клеточного иммунитета у генетически предрасположенных лиц, вероятно, вызванное вирусными агентами или аутоиммунными процессами. Классическая клиническая картина включает лихорадку, общую слабость и болезненное увеличение шейных лимфоузлов, часто сопровождаясь кожными высыпаниями (особенно у детей) и в единичных случаях — неврологическими нарушениями. Несмотря на выраженную симптоматику, заболевание обычно имеет благоприятный прогноз, характеризующийся самопроизвольным разрешением в течение нескольких месяцев при симптоматической терапии[1].
История
В 1972 году Кикучи и Фуджимото с коллегами независимо друг от друга описали в Японии два отдельных случая заболевания: один был представлен как «лимфаденит с очаговой гиперплазией ретикулярных клеток, ядерным детритом и фагоцитозом», а другой — как «подострый некротизирующий цервикальный лимфаденит», что и послужило основанием для наименования «болезнь Кикучи — Фуджимото»[2].
Классификация
В течении БКФ выделяют 3 фазы (гистологических варианта), каждая из которых имеет свои особенности[3]:
- первая фаза - пролиферативная;
- вторая фаза - некротическая;
- третья фаза - фагоцитарная.
Этиология
Причина развития БКФ до сих пор остаётся неизвестной. В научной литературе распространены две основные теории её происхождения: вирусная и аутоиммунная. Изначально вирусная природа заболевания предполагалась из-за характерного увеличения лимфатических узлов без признаков бактериального воспаления, отсутствия реакции на антибактериальную терапию и специфической гистологической картины. В качестве возможных триггеров рассматривалось множество вирусов: вирус Эпштейна — Барр, герпес-вирусы, парвовирус и другие. Однако ни одному исследованию не удалось получить окончательных доказательств в пользу этой теории[4].
Второй и более признанной концепцией является аутоиммунный механизм. Многочисленные клинические наблюдения демонстрируют тесную связь БКФ с аутоиммунными патологиями, такими как системная красная волчанка, синдром Шегрена и гранулематоз с полиангиитом. У части пациентов болезнь дебютирует на фоне уже существующего аутоиммунного процесса, а в других случаях она может предшествовать и, вероятно, служить предвестником манифестации основного аутоиммунного заболевания. Таким образом, современные представления склоняются к тому, что болезнь возникает в результате сложного взаимодействия неустановленного инфекционного триггера и аномального иммунного ответа у генетически предрасположенных людей[4].
Патогенез
В основе патогенеза БКФ лежит избыточный апоптоз в лимфатических узлах, опосредованный активированными иммунными клетками. Ключевым механизмом клеточного разрушения является апоптоз, индуцированный системой Fas-Fas лиганд, который осуществляется цитотоксическими CD8+ T-лимфоцитами. На молекулярном уровне в поражённых лимфоузлах наблюдается активация генов, ассоциированных с клеточным циклом и апоптозом (например, гены каспаз), и одновременное подавление генов, ингибирующих апоптоз, таких как BCL-2. Значительную роль в усилении этого процесса играют цитокины и хемокины, в частности интерферон-гамма, интерлейкин-18, интерферон-индуцируемый белок 10[2].
Таким образом, патогенез можно суммировать как каскадный процесс: первоначально происходит активация T-лимфоцитов и гистиоцитов. Активированные T-клетки вступают в апоптотический цикл, что проявляется обширными очагами некроза в лимфоузлах, а образующийся клеточный детрит впоследствии фагоцитируется гистиоцитами. В целом, патогенез болезни представляет собой избыточный T-клеточно-опосредованный иммунный ответ, который, вероятно, требует наличия генетической предрасположенности и запускается внешним фактором, например, инфекцией[2].
В течении БКФ гистологически выделяют три последовательные фазы[3]:
- первая, пролиферативная фаза, характеризуется формированием очагов разрастания клеток в паракортикальной зоне лимфоузла. Клеточный состав этих очагов разнообразен и включает гистиоциты, плазмоцитоидные дендритные клетки, лимфоциты, а также гистиоциты с характерными серповидными ядрами. Характерно наличие апоптотических телец на фоне резкого преобладания цитотоксических CD8+ T-лимфоцитов в общей популяции T-клеток;
- вторая, некротическая фаза, является наиболее часто выявляемой. Её отличительная черта — появление обширных очагов некроза в паракортикальной зоне, окружённых инфильтратом из мононуклеарных клеток. В этот инфильтрат входят гистиоциты, плазмоцитоидные дендритные клетки, малые лимфоциты и иммунобласты. Для этой фазы типичен выраженный распад ядер, при этом гранулоциты и плазматические клетки в очагах поражения практически отсутствуют;
- третья, фагоцитарная или ксантоматозная фаза, знаменует собой разрешение процесса. В этой стадии доминируют скопления гистиоцитов, в том числе трансформированных в пенистые клетки, которые активно фагоцитируют клеточный остатки.
Эпидемиология
Данные о точной распространённости БКФ отсутствуют. Исторически считалось, что это заболевание встречается исключительно среди населения стран Азиатско-Тихоокеанского региона. Однако накопленные данные исследований из Европы и США опровергают эту точку зрения, указывая на отсутствие чёткой расовой предрасположенности. Болезнь может возникнуть в любом возрасте, но наиболее часто она дебютирует у молодых людей, как правило, до 30–40 лет. Что касается гендерного распределения, эпидемиологическая картина остаётся неоднозначной: ряд исследований отмечает преобладание женщин среди пациентов, в то время как другие не выявляют значительных половых различий[4].
Диагностика
Клиническая картина
БКФ обычно манифестирует остро или подостро у ранее здоровых людей, развиваясь в течение 2-3 недель. Ключевым и практически обязательным проявлением является болезненная лимфаденопатия, чаще всего в заднешейной области. Лимфатические узлы обычно имеют плотно-эластичную консистенцию, размером от 0,5 до 4 см, они подвижны, с ровной поверхностью и часто болезненны. Хотя в большинстве случаев поражение является односторонним и ограничивается шейными узлами, примерно у 1-22% пациентов может наблюдаться генерализованная лимфаденопатия с вовлечением подмышечных, паховых, медиастинальных и даже мезентериальных лимфоузлов[2].
Вторым по частоте симптомом является лихорадка (наблюдается у 30-50% пациентов), которая обычно носит интермиттирующий характер, бывает субфебрильной или достигает высоких цифр и сохраняется в среднем около 9 дней. У пациентов с высокой лихорадкой, увеличенными лимфоузлами и лейкопенией заболевание может иметь более затяжное течение. Среди других общих симптомов отмечаются артралгии, миалгии, ночная потливость, потеря веса, общая слабость и утомляемость[2].
Кожные проявления встречаются довольно часто, у 30-40% пациентов, и более характерны для детей. Они могут быть весьма разнообразными: от эритемы на лице, напоминающей волчаночную бабочку, и кореподобной сыпи до неспецифических макул, папул и даже язв. Возможен кожный зуд, алопеция и поражение слизистых оболочек в виде покраснения зева или язв слизистой оболочки рта[2].
Наиболее частым неврологическим проявлением является асептический менингит, который может сопровождаться значительным повышением внутричерепного давления. Также описаны случаи менингоэнцефалита, острой мозжечковой атаксии и неврита зрительного нерва. Реже встречается гепатоспленомегалия и ассоциация с другими тяжёлыми состояниями, такими как вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, который требует интенсивной терапии и может иметь летальный исход[2].
Лабораторные исследования
Клинический анализ крови: возможны явления анемии, лейкопении, тромбоцитопении и повышение скорости оседания эритроцитов[1].
Серологическая диагностика выполняется с целью определения наличия антител к вирусу Эпштейна — Барр, герпес-вирусам, цитомегаловирусу, ВИЧ, токсоплазме, Yersinia enterocolitica и другим инфекционным возбудителям[2].
Инструментальные исследования
Гистологическое исследование биоптата лимфатического узла: характерно выявление частичного разрушения фолликулярной архитектоники с признаками фолликулярной гиперплазии и некроза, затрагивающего как корковый, так и паракортикальный слои. Характерно наличие выраженного клеточного инфильтрата, состоящего из гистиоцитов с характерными серповидными ядрами, лимфоцитов и иммунобластов. Ключевой диагностической особенностью является отсутствие в инфильтрате сегментоядерных нейтрофилов, в то время как единичные эозинофилы могут встречаться. Также наблюдается инфильтрация капсулы лимфоузла и неравномерное распределение кариоректического ядерного детрита. При этом скопления гистиоцитов обычно локализуются по границам некротических очагов[1].
При иммуногистохимическом исследовании биоптата лимфатического узла гистиоциты в очагах поражения демонстрируют позитивную реакцию на маркеры CD68, CD163, CD4, а также на лизоцим и миелопероксидазу. Клеточный инфильтрат в основном представлен T-лимфоцитами, что подтверждается экспрессией CD3. Количество B-клеток, маркируемых CD20, незначительно. Важной диагностической особенностью является наличие плазмоцитоидных дендритных клеток, которые коэкспрессируют маркер CD123[4].
Цитологическое исследование костного мозга: отмечается неспецифическое увеличение количества макрофагов без признаков клеточного атипизма[2].
Ультразвуковое исследование лимфатических узлов: лимфатические узлы при БКФ обычно имеют меньшие размеры, менее округлую форму, и в большинстве случаев в них сохраняется вороток. Характерной локализацией является заднешейная область. Ключевыми дифференциально-диагностическими признаками, отличающими это заболевание, считаются отсутствие внутренних кальцификатов и зон некроза (которые встречаются редко и бывают лишь частичными), а также сохранение нормального сосудистого рисунка при допплеровском картировании, при котором сосуды расположены центрально в воротах лимфоузла и радиально отходят от него как в продольной, так и в поперечной плоскостях[2].
При проведении компьютерной томографии шеи у пациентов с БКФ наблюдается одностороннее, равномерное и гомогенное увеличение шейных лимфатических узлов с их контрастным усилением, преимущественно на уровнях II-V шейных позвонков. Примерно в 81% случаев визуализируется перинодальная инфильтрация, а в 83% поражённых узлов отмечается гомогенное контрастное усиление. Для БКФ типично отсутствие некротических изменений[2].
Позитронно-эмиссионная томография: у большинства пациентов с БКФ выявляются множественные гиперметаболические лимфатические узлы[2].
Магнитно-резонансная томография: у пациентов с БКФ преимущественно наблюдается одностороннее увеличение лимфатических узлов на уровне II-V шейных позвонков. На T2-взвешенных изображениях могут визуализироваться зоны гипоинтенсивного сигнала по периферии узлов с чёткими контурами, что соответствует некрозу в паракортикальных зонах, а также иногда очаговые участки, не накапливающие контраст, что также свидетельствует о наличии некротических изменений внутри увеличенных лимфоузлов[2].
Дифференциальная диагностика
БКФ требует дифференциации с тремя основными группами заболеваний: аутоиммунными (прежде всего системная красная волчанка), злокачественными (лимфомы) и инфекционными (туберкулёзный лимфаденит, болезнь кошачьей царапины). Ключевое отличие от системной красной волчанки заключается в серологических показателях и гистологической картине: при волчанке выявляются специфические аутоантитела и характерные гистологические признаки, отсутствующие при БКФ. В отличие от злокачественных лимфом, имеющих прогрессирующее течение, БКФ отличается самокупирующимся характером и отсутствием моноклональности клеток. От инфекционных лимфаденитов заболевание дифференцируют по отсутствию специфических возбудителей и характерных для инфекций гистологических изменений, таких как гранулемы или выраженный нейтрофильный инфильтрат[1].
Осложнения
Несмотря на то, что БКФ обычно считается доброкачественной и саморазрешающейся патологией, в ряде случаев могут развиваться серьёзные системные осложнения, требующие неотложного вмешательства. К ним относятся поражение органов дыхания (плевриты, интерстициальная болезнь лёгких), сердечно-сосудистой системы (тампонада сердца), опорно-двигательного аппарата (симметричный полиартрит, полимиозит), нервной системы (периферическая нейропатия, парезы конечностей), органов зрения (увеит, васкулит), а также печени (аутоиммунный гепатит) и почек (острая почечная недостаточность). Описаны случаи развития гемофагоцитарного синдрома, антифосфолипидного синдрома с полиорганной недостаточностью, а также ассоциации заболевания с болезнью Стилла, лимфомами и криптогенной организующейся пневмонией[2].
Лечение
Специфического лечения БКФ не существует, так как её симптомы обычно самостоятельно разрешаются в течение 1-4 месяцев без серьёзных последствий. В лёгких случаях для купирования лихорадки и болезненности лимфоузлов обычно достаточно применения нестероидных противовоспалительных средств. При тяжёлом или затяжном течении, а также при рецидивирующих формах заболевания применяются иммуномодуляторы. Наиболее часто используются системные глюкокортикоиды, иногда в комбинации с внутривенным иммуноглобулином, что особенно эффективно при экстранодальном поражении или развитии гемофагоцитарного синдрома. В случаях рецидивирующего или стероид-резистентного течения сообщается об успешном применении гидроксихлорохина как в виде монотерапии, так и в комбинации с кортикостероидами. В единичных случаях описана эффективность ингибитора интерлейкина-1. В некоторых случаях иссечение поражённого лимфоузла с диагностической целью может также иметь и терапевтический эффект, приводя к купированию лихорадки[2][4].
Прогноз
В большинстве случаев БКФ заканчивается полным спонтанным выздоровлением. Тем не менее, у 3–21% пациентов могут наблюдаться рецидивы заболевания. Для рецидивирующего течения характерно множественное поражение различных групп лимфатических узлов, а также частые ассоциации с аутоиммунными заболеваниями. Несмотря на благоприятный прогноз в целом, в редких случаях возможны летальные исходы, обусловленные такими тяжёлыми осложнениями, как сердечная недостаточность, гемофагоцитарный синдром или лёгочное кровотечение. Прогноз заболевания не зависит от гистологического варианта или фазы и во всех случаях остаётся благоприятным[1].
Примечания
- ↑ 1 2 3 4 5 Deb A., Fernandez V., Kilinc E. et al. Kikuchi–Fujimoto Disease: A Case Series and Review of the Literature (англ.) // Diseases. — 2024. — Vol. 12, no. 11. — P. 271. — doi:10.3390/diseases12110271.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Mahajan V.K., Sharma V., Sharma N., Rani R. Kikuchi-Fujimoto disease: A comprehensive review (англ.) // World J Clin Cases. — 2023. — Vol. 11, no. 16. — P. 3664-3679. — doi:10.12998/wjcc.v11.i16.3664.
- ↑ 1 2 Потапенко В.Г., Байков В.В., Маркова А.Ю. и др. Болезнь Кикучи–Фуджимото: обзор литературы и четыре клинических наблюдения // Онкогематология. — 2022. — Т. 17, № 4. — С. 48-59. — doi:10.17650/1818-8346-2022-17-4-48-59.
- ↑ 1 2 3 4 5 Бурлуцкая А.В., Савельева Н.В., Триль В.Е. и др. Болезнь Кикучи — Фуджимото с поражением мезентериальных лимфатических узлов: клинический случай // Кубанский научный медицинский вестник. — 2025. — Т. 32, № 1. — С. 63-73. — doi:10.25207/1608-6228-2025-32-1-63-73.
Литература
- Потапенко В.Г., Байков В.В., Маркова А.Ю., Михайлова Н.Б., Тер-Григорян А.С., Криволапов Ю.А. Болезнь Кикучи–Фуджимото: обзор литературы и четыре клинических наблюдения // Онкогематология. — 2022. — Т. 17, № 4. — С. 48-59. — doi:10.17650/1818-8346-2022-17-4-48-59.
- Бурлуцкая А.В., Савельева Н.В., Триль В.Е., Брисин Ю.В., Лебедев В.В., Авраменко А.В. Болезнь Кикучи — Фуджимото с поражением мезентериальных лимфатических узлов: клинический случай // Кубанский научный медицинский вестник. — 2025. — Т. 32, № 1. — С. 63-73. — doi:10.25207/1608-6228-2025-32-1-63-73.
- Yilmaz M., Mamanov M.A., Rashidov R., Ibrahimov M., Kyscu A., Karaman E. Редкое наблюдение шейной лимфаденопатии: болезнь Кикучи-Фудзимото // Вестник оториноларингологии. — 2012. — Т. 77, № 1. — С. 65-66.