Папулоэритродермия Офуджи

Папулоэритродермия Офуджи была впервые описана в 1984 году японскими дерматовенерологами К. Офуджи, Фурукавой, Миячи и Оно. Заболевание было выявлено у группы пожилых мужчин, у которых наблюдалась диффузная эритродермия, представленная множественными папулами, склонными к слиянию в бляшки, с характерным сохранением участков кожи в складках. Данный клинический признак позднее получил название «симптом шезлонга» (deck-chair sign) и стал одним из ключевых диагностических признаков заболевания. С момента первого описания папулоэритродермии Офуджи в мировой литературе было опубликовано более 190 клинических наблюдений, значительная часть которых приходится на Японию^[4][5].

В клинической практике папулоэритродермию Офуджи условно подразделяют на идиопатическую и вторичную формы^[3]:

• идиопатическая папулоэритродермия диагностируется при отсутствии выявляемой причины и рассматривается как первичное заболевание кожи;
• вторичная форма развивается на фоне других патологических состояний и может быть ассоциирована со злокачественными новообразованиями, инфекционными заболеваниями, лекарственной гиперчувствительностью и атопическими нарушениями.

Этиология папулоэритродермии Офуджи окончательно не установлена. Заболевание рассматривается как гетерогенное состояние, которое может развиваться как самостоятельная форма либо вторично на фоне различных патологических процессов. В значительной части исследований установить конкретную причину заболевания не удаётся, в связи с чем такие случаи расцениваются как идиопатические. Описана устойчивая ассоциация папулоэритродермии Офуджи с онкологическими заболеваниями. Наиболее часто заболевание выявляется у пациентов с аденокарциномой желудка, гепатоцеллюлярной карциномой, аденокарциномой толстой кишки, раком предстательной железы, хроническим лимфолейкозом и кожной Т-клеточной лимфомой^[3]. В ряде случаев папулоэритродермия предшествует выявлению злокачественного новообразования либо развивается одновременно с ним, что позволяет рассматривать её как возможное паранеопластическое проявление^[2]. Частота сочетания с опухолевыми процессами достигает 22—55 %^[4].

Существенную роль в развитии заболевания может играть медикаментозный фактор. Описаны случаи лекарственно-индуцированной папулоэритродермии, ассоциированной с приёмом фуросемида, ацетилсалициловой кислоты, изониазида, ранитидина, никардипина, дилтиазема, этретината, левпрорелина и ряда других препаратов. В подобных случаях кожные проявления регрессируют после отмены причинного средства. В качестве возможных этиологических факторов также рассматриваются инфекционные агенты. В отдельных случаях папулоэритродермия Офуджи развивалась на фоне вирусных инфекций, включая гепатит C и ВИЧ-инфекцию, с последующим разрешением кожного процесса после элиминации вируса. У части пациентов заболевание сочетается с атопическими состояниями, что подтверждается повышением уровня иммуноглобулина E и эозинофилией периферической крови^[2]. Отмечается также связь с реакциями гиперчувствительности и другими иммунно-опосредованными нарушениями^[6].

Патогенез папулоэритродермии Офуджи недостаточно изучен. Предполагается ведущая роль нарушений иммунной регуляции с преобладанием Th2-опосредованного иммунного ответа. Установлено участие Т-хелперов второго и двадцать второго типов, что сопровождается активацией цитокиновых каскадов и формированием хронического воспалительного процесса в коже. Иммунная дисрегуляция проявляется повышенной продукцией цитокинов, характерных для Th2-ответа, а также активацией эозинофилов. Это подтверждается частым выявлением эозинофилии периферической крови и повышенного уровня иммуноглобулина E. Указанные изменения рассматриваются как отражение системной иммуновоспалительной реакции и гиперреактивности иммунной системы^[3][4].

Отдельное значение в патогенезе придаётся связи папулоэритродермии Офуджи с кожной Т-клеточной лимфомой. У части пациентов заболевание предшествует развитию лимфомы либо выявляется на её ранних стадиях, что позволяет рассматривать папулоэритродермию как возможное прелимфоматозное состояние. В отдельных случаях признаки лимфопролиферативного процесса обнаруживаются уже при первичном обследовании^[2][4].

Дополнительную роль может играть нарушение иммунного надзора, при котором кожные изменения формируются как ответ на опухолевые, инфекционные или лекарственные антигены. Тот факт, что устранение провоцирующего фактора часто сопровождается регрессом кожных проявлений, подтверждает вторичный характер заболевания в ряде случаев^[3][4].

Эпидемиология папулоэритродермии Офуджи характеризуется низкой распространённостью и ограниченным числом описанных случаев. Заболевание относится к редким дерматозам. По имеющимся данным, частота папулоэритродермии Офуджи составляет около 1,5 случая на 1 000 000 населения, однако данный показатель считается заниженным, что связано с вероятной недодиагностированностью заболевания. Папулоэритродермия Офуджи преимущественно выявляется у лиц пожилого возраста. Наиболее часто заболевание диагностируется у пациентов старше 55 лет, при этом средний возраст дебюта заболевания составляет около 70 лет^[5]. В детском возрасте заболевание практически не встречается, случаи у лиц моложе 18 лет не описаны^[3]. Отмечается выраженное преобладание мужчин, соотношение мужчин и женщин составляет приблизительно 4:1^[4]. В большинстве наблюдений заболевание выявляется у лиц азиатского происхождения, однако оно описывается и у представителей других этнических групп^[2].

Папулоэритродермия Офуджи характеризуется постепенным развитием распространённого кожного процесса. Заболевание начинается с появления плоских красно-коричневых папул, которые локализуются на обширных участках кожного покрова, преимущественно на туловище и конечностях. На ранних этапах высыпания обычно не сопровождаются выраженными общими симптомами. По мере прогрессирования заболевания папулы склонны к слиянию с формированием обширных эритродермических участков. Характерной особенностью является типичное распределение поражений с сохранением кожных складок — подмышечных, паховых, подколенных, а также инфрамаммарных областей, что формирует так называемый «симптом шезлонга». Лицо, ладони, подошвы, слизистые оболочки, ногти и волосы обычно не вовлекаются в патологический процесс^[2].

Высыпания представлены плоскими, плотно расположенными папулами розово-коричневого или буроватого оттенка, которые могут формировать участки эритродермии с «булыжной» поверхностью. Зуд различной степени выраженности является частым симптомом и приводит к экскориациям и лихенификации кожи. В отдельных случаях отмечаются гиперпигментация или гипопигментация поражённых участков, диффузное нерубцовое выпадение волос, гиперкератоз кожи волосистой части головы и ладонно-подошвенный гиперкератоз^[3].

Клиническая картина может варьировать в зависимости от фототипа кожи. У пациентов с более тёмными фототипами эритема имеет фиолетово-коричневый оттенок и может быть менее выраженной, что затрудняет визуальную оценку воспаления. В таких случаях преобладают признаки лихенификации и расчёсов^[3].

В отдельных случаях заболевание протекает в абортивной форме. При этом на коже появляются дискретные папулы, располагающиеся группами и постепенно сливающиеся в полигональные бляшки без формирования выраженной эритродермии. Такое течение характеризуется длительностью, склонностью к рецидивам и отсутствием чётко выявляемых провоцирующих факторов^[2].

Помимо кожных проявлений, у части пациентов отмечаются системные симптомы, включая умеренную лимфаденопатию, периферические отёки, признаки хронического воспаления, а также общую слабость. В ряде случаев выявляются изменения, указывающие на сопутствующую патологию, в том числе анемия и признаки злокачественного процесса^[3].

Лабораторные исследования при папулоэритродермии Офуджи направлены на выявление характерных иммуновоспалительных изменений, а также на исключение заболеваний, способных имитировать клиническую картину данного дерматоза. В клиническом анализе крови у большинства пациентов выявляется снижение количества лимфоцитов и увеличение количества эозинофилов. Эозинофилия носит вариабельный характер и может быть как умеренной, так и выраженной. В сыворотке крови часто определяется повышенная концентрация иммуноглобулина E^[5][7].

Для исключения инфекционной природы заболевания проводится лабораторное обследование с определением серологических маркеров вирусных инфекций, включая вирусы гепатита B и C, вирус иммунодефицита человека, вирус Эпштейна — Барр и цитомегаловирус. Обязательным является выполнение микробиологического и серологического исследования для исключения сифилиса^[4].

Гистологическое исследование биопсийного материала кожи является ключевым лабораторным методом подтверждения диагноза. При идиопатической форме выявляется экземоподобная морфологическая картина, включающая акантоз, спонгиоз, экзоцитоз и поверхностный периваскулярный инфильтрат, представленный преимущественно лимфоцитами и эозинофилами. Отмечаются признаки эпидермальной гиперплазии, гиперкератоза и паракератоза^[6]. В дерме могут выявляться клетки Лангерганса и макрофаги^[4]. При трансформации заболевания в лимфопролиферативный процесс обнаруживаются атипичные лимфоидные клетки с инвазией эпидермиса и придатков кожи. Иммуногистохимическое исследование может выявлять экспрессию CD3, CD5, CD1a, Bcl-2 при отсутствии экспрессии B-клеточных маркеров^[2][5].

В связи с морфологическим сходством с кожной Т-клеточной лимфомой в ряде случаев требуется проведение иммунологического фенотипирования и исследования клональности Т-клеточного рецептора для исключения лимфопролиферативного процесса^[3][4].

Инструментальные методы исследования при папулоэритродермии Офуджи имеют вспомогательное значение и применяются преимущественно для исключения злокачественных и системных заболеваний, которые могут быть ассоциированы с данным дерматозом^[5].

Дерматоскопия может использоваться в качестве дополнительного метода оценки кожных проявлений. При исследовании выявляются множественные эритематозные точечные элементы с белесоватыми ореолами на розовато-эритематозном фоне, что отражает воспалительный характер процесса, однако не является специфическим диагностическим признаком^[3]. С учётом риска ассоциации с лимфопролиферативными процессами в ряде случаев проводится расширенное обследование с применением методов визуализации и гематологической оценки для исключения опухолевой патологии^[5].

Дифференциальную диагностику папулоэритродермии Офуджи следует проводить со следующими заболеваниями^[3][4]:

• кожная Т-клеточная лимфома;
• вторичный сифилис;
• DRESS-синдром (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами);
• псориаз;
• атопический дерматит;
• контактный дерматит;
• чёрный акантоз;
• лекарственный дерматоз;
• застойный дерматит с аутоcенсибилизацией;
• хронический актинический дерматит;
• красный волосяной лишай;
• паранеопластические дерматозы;
• буллёзные дерматозы;
• врождённые ихтиозы;
• эозинофильный (пустулёзный) фолликулит;
• гиперэозинофильный синдром;
• красный плоский лишай;
• аутоиммунные заболевания соединительной ткани;
• мастоцитоз;
• реакция «трансплантат против хозяина»;
• дерматофитные инфекции;
• корковая (норвежская) чесотка.

Наиболее распространённым осложнением папулоэритродермии Офуджи является вторичное бактериальное инфицирование кожных очагов, возникающее вследствие расчёсов и нарушения целостности кожного покрова. На этом фоне возможно развитие рожистого воспаления или целлюлита, что существенно утяжеляет течение заболевания и ухудшает общее состояние пациента. Дополнительным осложнением также является риск поздней диагностики кожной Т-клеточной лимфомы, поскольку папулоэритродермия Офуджи может имитировать её проявления или предшествовать развитию лимфопролиферативного процесса. В связи с этим заболевание требует онкологической настороженности и динамического наблюдения с целью своевременного выявления возможной трансформации^[3][4].

Лечение папулоэритродермии Офуджи начинается с обязательного выявления и устранения возможной причины заболевания. При установлении связи с инфекционным процессом, лекарственным воздействием или системным заболеванием основное внимание уделяется лечению основного состояния либо отмене причинного препарата, что в ряде случаев приводит к регрессу кожных проявлений. При идиопатической форме папулоэритродермии Офуджи единых стандартизированных схем терапии не разработано. Заболевание характеризуется вариабельным течением и неоднородным ответом на лечение, что обусловливает необходимость индивидуального подбора терапевтической тактики. В клинической практике наиболее часто применяются наружные и системные глюкокортикоиды, методы фототерапии, а также иммуномодулирующие и иммуносупрессивные средства^[3][4].

Широко используются методы фототерапии, включая узкополосное ультрафиолетовое облучение и фотохимиотерапию с применением псораленов в сочетании с ультрафиолетом спектра A^[6]. Эти методы могут применяться как в виде монотерапии, так и в составе комбинированных схем. Наиболее выраженный клинический эффект описан при сочетании фототерапии с наружными глюкокортикоидами или системными ретиноидами^[3][5].

Системная терапия может включать применение иммунодепрессантов, таких как метотрексат, азатиоприн и циклоспорин, особенно при распространённом, торпидном или рецидивирующем течении заболевания. Отмечена эффективность ретиноидов при длительном применении, в том числе в качестве поддерживающей терапии после достижения клинической ремиссии. В ряде случаев положительный эффект наблюдался при использовании интерферона альфа. В качестве вспомогательной терапии применяются антигистаминные препараты и наружные средства, направленные на уменьшение зуда и восстановление кожного барьера. В отдельных наблюдениях описано улучшение состояния при использовании влажных повязок и эмолентов^[3][4].

С учётом предполагаемой роли Th2-опосредованного иммунного ответа в патогенезе заболевания обсуждается применение биологических препаратов. Описаны случаи успешного лечения ингибиторами интерлейкина-4 и интерлейкина-13, а также ингибиторами янус-киназ. Однако их назначение требует особой осторожности и предварительного исключения кожной Т-клеточной лимфомы, поскольку имеются данные о возможном прогрессировании лимфопролиферативных процессов на фоне такой терапии^[4][8].

Течение папулоэритродермии Офуджи, как правило, доброкачественное. Заболевание характеризуется медленным, инертным течением с постепенным регрессом кожных проявлений. При идиопатической форме ремиссия обычно наступает спустя несколько лет от начала заболевания, при этом средняя продолжительность болезни составляет несколько лет. При вторичном характере процесса, обусловленном приёмом лекарственных препаратов или наличием сопутствующих заболеваний, возможно более быстрое разрешение кожных проявлений после устранения провоцирующего фактора или проведения этиотропного лечения. В целом прогноз оценивается как благоприятный, однако течение заболевания нередко носит затяжной и рецидивирующий характер. Клиническое значение имеет установленная связь папулоэритродермии Офуджи с атопическими состояниями и злокачественными новообразованиями. У части пациентов выявляются сопутствующие атопические заболевания либо онкологические процессы, что требует повышенной клинической настороженности и динамического наблюдения^[2][4].

Пациенты с папулоэритродермией Офуджи подлежат динамическому наблюдению с целью контроля течения заболевания и своевременного выявления возможных ассоциированных состояний. Наблюдение должно включать регулярную клиническую оценку кожного процесса, контроль выраженности зуда и динамики высыпаний. Особое внимание уделяется исключению злокачественных новообразований и гематологических заболеваний. Пациенты должны быть проинформированы о возможной связи заболевания с онкологической патологией и необходимости регулярного медицинского контроля, особенно при появлении системных симптомов или изменении клинической картины^[2][4].

Специфические методы профилактики папулоэритродермии Офуджи не разработаны. В большинстве случаев заболевание носит идиопатический характер и не поддаётся первичной профилактике. При выявлении лекарственно-индуцированной формы требуется полное исключение причинного препарата с обязательной фиксацией данной информации в медицинской документации пациента^[3].

Лицам с установленной связью заболевания с инфекционными процессами, злокачественными новообразованиями или атопическими состояниями показано информирование о необходимости регулярного медицинского наблюдения. Профилактическое значение имеет своевременное выявление и коррекция сопутствующих заболеваний, а также динамическое наблюдение с целью раннего выявления возможных осложнений или ассоциированных состояний^[3][4].