Холинергическая крапивница

Холинергическая крапивница была впервые описана в 1924 году У. У. Дюком^[6].

Выделяют следующие подтипы холинергической крапивницы:

• с гиперчувствительностью к поту без ангиоотёка;
• с периферическим ангиоотёком;
• сопровождающаяся приобретённым гипоангидрозом;
• фолликулярный подтип^[3].

Точная этиология холинергической крапивницы окончательно не установлена. Развитие заболевания связано с совокупным воздействием физических, нейрогенных, иммунных и кожных факторов, приводящих к нарушению кожной реактивности в ответ на повышение температуры тела и активацию потоотделения.

Основным пусковым механизмом заболевания является повышение температуры тела, сопровождающееся усилением потоотделения. К наиболее частым провоцирующим факторам относятся физическая нагрузка, эмоциональный стресс, тревога, воздействие высокой температуры окружающей среды, горячие ванны и сауна, приём горячей или острой пищи, горячих напитков, а также применение холиномиметиков и проведение отдельных медицинских процедур (например, гемодиализа)^[3].

У значительной части пациентов выявляется гиперчувствительность к компонентам собственного пота, при которой развивается реакция гиперчувствительности немедленного типа. В этой подгруппе пациентов описана IgE-опосредованная сенсибилизация к растворимым антигенам потовой жидкости. Холинергическая крапивница чаще встречается у лиц с атопическими заболеваниями (атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма), что подтверждает роль иммунологических факторов^[7].

В ряде случаев заболевание ассоциировано с нарушениями потоотделения, включая приобретённый генерализованный гипогидроз или ангидроз. Также описана поверхностная обструкция выводных протоков эккринных потовых желёз, способствующая атипичному высвобождению компонентов пота в дерму^[7].

Дополнительными факторами риска считаются приём ацетилсалициловой кислоты и нестероидных противовоспалительных препаратов, которые могут провоцировать или усиливать проявления заболевания. В редких случаях описаны семейные формы холинергической крапивницы, что позволяет предположить наличие генетической предрасположенности^[7].

В ситуациях, когда установить этиологический фактор не удаётся, заболевание классифицируют как идиопатическую холинергическую крапивницу^[5].

В основе патогенеза холинергической крапивницы лежит нейроиммунное взаимодействие между холинергическими нервными окончаниями, эккринными потовыми железами и тучными клетками. Центральным звеном заболевания является активация и дегрануляция тучных клеток с последующим высвобождением гистамина, триптазы, лейкотриенов, простагландинов и провоспалительных цитокинов, что приводит к развитию вазодилатации, повышению сосудистой проницаемости, зуду и формированию характерных мелкоточечных уртикарных элементов^[3][5].

Пусковым фактором выступает повышение температуры тела, возникающее при физической нагрузке, эмоциональном стрессе, горячей ванне или употреблении горячей пищи, сопровождающееся активацией потоотделения и усилением холинергической стимуляции. Основным нейромедиатором данного процесса является ацетилхолин, регулирующий функцию эккринных потовых желёз через мускариновые холинорецепторы, преимущественно М3-рецепторы^[3][5].

У пациентов с холинергической крапивницей выявляются нарушения метаболизма ацетилхолина, включая снижение активности ацетилхолинэстеразы, что способствует накоплению ацетилхолина в коже. Предполагается, что при избыточной холинергической стимуляции ацетилхолин частично выходит за пределы физиологической синаптической передачи и взаимодействует не только с рецепторами эккринных желёз, но и с мускариновыми М3-рецепторами, экспрессируемыми на поверхности тучных клеток. Это приводит к их активации и дегрануляции^[3][5][7]. Дополнительное значение имеет повышенная чувствительность кожи к ацетилхолину, связанная с изменением экспрессии и функциональной активности мускариновых рецепторов.

Важную роль играет нарушение потоотделения в виде гипогидроза или ангидроза. Установлено, что уртикарные элементы преимущественно локализуются в участках гипогидроза, где частично сохранены М3-рецепторы, тогда как в зонах ангидроза, характеризующихся отсутствием М3-рецепторов, высыпания обычно не возникают. Это подтверждает тесную связь между процессами потоотделения, холинергической стимуляцией и активацией тучных клеток^[5][7]. Предполагается, что дисфункция эккринных желёз способствует локальному накоплению ацетилхолина и усилению нейрогенного воспаления.

У части пациентов патогенез реализуется по IgE-опосредованному механизму гиперчувствительности немедленного типа. Антигены собственной потовой жидкости связываются со специфическими IgE, фиксированными на высокоаффинных FcεRI-рецепторах тучных клеток, что запускает их дегрануляцию. Таким образом, тучные клетки выступают общим эффекторным звеном как нейрогенного, так и иммунологического механизмов заболевания^[3].

Дополнительный вклад в развитие воспалительной реакции вносит сама потовая жидкость, содержащая биологически активные вещества — иммуноглобулины (IgA, IgE), цитокины (интерлейкин-1α, интерлейкин-1β, интерлейкин-8, интерлейкин-31), протеазы, ингибиторы протеаз и антимикробные пептиды. Эти медиаторы способны усиливать локальное воспаление, повышать сосудистую проницаемость и поддерживать активацию тучных клеток. Особое значение придают интерлейкину-31, который рассматривается как один из ключевых медиаторов кожного зуда^[3].

Таким образом, холинергическая крапивница рассматривается как мультифакторное заболевание, в основе которого лежит гиперактивация тучных клеток вследствие сочетания холинергической стимуляции, нарушений потоотделения, нейрогенного воспаления и IgE-опосредованных реакций на компоненты пота^[8].

Гистологическая картина кожи при холинергической крапивнице характеризуется активацией и дегрануляцией тучных клеток, а также формированием воспалительного инфильтрата преимущественно периваскулярной локализации в сосочковом слое дермы, вокруг волосяных фолликулов и потовых желёз. В составе инфильтрата выявляются лимфоциты, нейтрофилы и эозинофилы; лимфоцитарный компонент представлен CD4⁺ и CD8⁺ Т-клетками. На ранних стадиях уртикарных высыпаний отмечаются признаки активации эндотелия посткапиллярных венул. У пациентов с сопутствующим гипогидрозом или ангидрозом наблюдается более выраженное локальное накопление тучных клеток и лимфоцитов, при этом при ангидрозе воспалительная инфильтрация преимущественно локализуется вокруг потовых желёз^[3].

Эпидемиологические данные о распространённости холинергической крапивницы существенно различаются, что, по-видимому, связано с различиями в методологии проводимых исследований. Согласно данным ретроспективных наблюдений, доля холинергической крапивницы в структуре всех форм крапивницы составляет 3,9—5,1 %; среди пациентов, страдающих физической крапивницей, её доля значительно выше (от 15,7 до 22,4 %). По данным других авторов, среди пациентов, обращающихся к врачу-дерматовенерологу, заболевание регистрируется не чаще чем в 0,2 % случаев^[5]. Холинергическая крапивница преимущественно развивается в подростковом и молодом возрасте, чаще в возрасте 10—30 лет. Заболевание встречается у лиц обоих полов, однако в большинстве исследований отмечается преобладание мужчин^[4].

Средняя продолжительность заболевания составляет от 4 до 7,5 года. В связи с провоцирующей ролью физической нагрузки заболевание относительно часто выявляется у спортсменов и лиц, подвергающихся интенсивным физическим нагрузкам, однако точные показатели распространённости неизвестны^[3].

Диагноз холинергической крапивницы устанавливается на основании данных анамнеза, клинического осмотра и результатов провокационных тестов.

Холинергическая крапивница клинически проявляется быстрым развитием кожных симптомов после воздействия провоцирующих факторов. Первые проявления обычно возникают в течение 5—20 минут и представлены интенсивным зудом, жжением или покалыванием кожи, после чего появляются множественные мелкоточечные уртикарные элементы диаметром 1—4 мм на фоне выраженной диффузной гиперемии. Высыпания преимущественно локализуются на туловище, шее, лице и проксимальных отделах конечностей, чаще в зонах с большим количеством эккринных потовых желёз; ладони, подошвы и подмышечные впадины, как правило, не поражаются^[4][7].

Уртикарные элементы носят преходящий характер, могут сливаться в более крупные участки отёка и обычно самостоятельно разрешаются в течение 30—90 минут по мере нормализации температуры тела. В отдельных случаях кожные проявления ограничиваются эритематозными пятнами без формирования типичных волдырей. При межприступном осмотре кожа, как правило, без патологических изменений. У пациентов с более тяжёлой формой заболевания во время приступов может наблюдаться периорбитальный или пальпебральный отёк, а при сопутствующем бронхоспазме — хрипы или затруднённое дыхание^[7].

Клинические проявления могут варьировать по степени выраженности — от изолированных кожных симптомов до сочетания с ангионевротическим отёком и системными проявлениями, включая головокружение, желудочно-кишечные симптомы и синкопальные состояния; крайне редко развивается анафилаксия, индуцированная физической нагрузкой. У части пациентов отмечается сезонность течения с более частыми обострениями в холодный период года. Симптомы заболевания могут существенно ограничивать физическую активность и снижать качество жизни пациентов^[7].

Атипичные формы холинергической крапивницы^[3]:

1. Холинергический зуд:
   • уртикарные высыпания отсутствуют; проявляется выраженным зудом кожи;
   • возможно прогрессирование в типичную холинергическую крапивницу.
2. Холинергический дермографизм:
   • мелкоточечные уртикарные элементы, быстро возникающие и исчезающие в течение часа;
   • может встречаться самостоятельно или сочетаться с классической холинергической крапивницей.
3. Холодовая холинергическая крапивница:
   • типичные мелкоточечные уртикарные высыпания;
   • проявляется только при одновременном воздействии двух факторов (системного охлаждения и физической нагрузки).
4. Персистирующая холинергическая эритема:
   • множественные небольшие симметричные мономорфные пятна на туловище и верхних конечностях; отдельные пятна сохраняются до часа, при этом появляются новые на близлежащих участках кожи;
   • клиническая картина в виде персистирующих высыпаний обусловлена сохранением единичных пятен не более 1 ч и появлением новых пятен на близлежащих участках кожного покрова.

Основным методом подтверждения диагноза являются провокационные тесты с физической нагрузкой, включая тредмил-тест или велоэргометрию. Продолжительность нагрузки обычно составляет до 30 минут. При использовании стандартизированных пульс-контролируемых протоколов частота сердечных сокращений увеличивается на 15 уд/мин каждые 5 минут до максимального повышения примерно на 90 уд/мин выше исходного уровня. Тест считается положительным при появлении типичных мелкоточечных уртикарных элементов во время нагрузки или в течение первых 10 минут восстановительного периода^[5][9].

Для дифференциальной диагностики с анафилаксией, индуцированной физической нагрузкой, и другими формами индуцированной крапивницы при положительном нагрузочном тесте может выполняться проба с пассивным согреванием. Тест проводится путём погружения пациента в горячую ванну температурой 40—42 °C продолжительностью 20—30 минут и сопровождается контролируемым повышением температуры тела не менее чем на 1 °C. Появление уртикарных высыпаний в ходе пассивного нагревания подтверждает диагноз холинергической крапивницы^[3][5].

Провокационные тесты проводят не ранее чем через 24 часа после полного разрешения кожных проявлений. Перед обследованием необходимо отменить системные антигистаминные препараты за 48—72 часа, а системные глюкокортикоиды — за 7 дней^[3][9].

• Гистологическое исследование поражённых участков кожи выполняется для дифференциальной диагностики при подозрении на уртикарный васкулит^[7].

Исследование функции внешнего дыхания может быть рекомендовано пациентам с выраженными респираторными симптомами, бронхоспазмом или подозрением на анафилаксию, индуцированную физической нагрузкой^[7].

Дифференциальная диагностика холинергической крапивницы проводится со следующими заболеваниями:

• анафилаксия, индуцированная физической нагрузкой;
• тепловая крапивница;
• аквагенная крапивница;
• холодовая крапивница;
• крапивница от давления;
• солнечная крапивница;
• симптоматический дермографизм;
• адренергическая крапивница;
• хроническая спонтанная крапивница;
• уртикарный васкулит^[7];
• пищевая анафилаксия, индуцируемая физической нагрузкой^[3].

У части пациентов с холинергической крапивницей, особенно при тяжёлом или резистентном течении, возможны системные осложнения. Наиболее частым из них является ангионевротический отёк. В редких случаях заболевание может осложняться системными реакциями, включая бронхоспазм, артериальную гипотонию, синкопальные состояния, желудочно-кишечные проявления и анафилаксию, индуцированную физической нагрузкой, представляющую потенциальную угрозу для жизни^[4][7].

Лечение холинергической крапивницы направлено на снижение частоты и выраженности симптомов и включает немедикаментозные и медикаментозные меры. Важным этапом является выявление и, по возможности, избегание провоцирующих факторов, таких как перегревание, интенсивная физическая нагрузка, горячие ванны, посещение сауны, эмоциональный стресс, употребление горячей или острой пищи^[5].

Терапией первой линии являются блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов второго поколения (дезлоратадин, левоцетиризин, лоратадин, фексофенадин, цетиризин и др.), применяемые в стандартных дозах. Однако у части пациентов монотерапия антигистаминными средствами может быть недостаточно эффективной. При рефрактерном течении заболевания рассматривается применение генно-инженерной биологической терапии, в частности омализумаба. В отдельных случаях, при тяжёлом и устойчивом к лечению течении, может обсуждаться использование иммуносупрессивных препаратов (циклоспорин)^[3][4]. Пациентам в случае отсутствия эффекта от терапии антигистаминными средствами системного действия возможно применение терапии глюкокортикоидами (преднизолон, метилпреднизолон)^[9].

В случае обострения крапивницы рекомендуется назначение короткого курса глюкокортикоидов (преднизолон)^[9].

В литературе также описано применение других методов лечения, включая антихолинергические средства, бета-адреноблокаторы, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, ботулинический токсин и фототерапию, однако доказательная база их эффективности ограничена^[4][10].

Прогноз при холинергической крапивнице в целом благоприятный. Заболевание обычно имеет хроническое, но доброкачественное течение и характеризуется периодами обострений и ремиссий. У значительной части пациентов ослабление симптомов или спонтанная ремиссия наблюдаются в течение 3—4 лет от начала заболевания, однако у части больных клинические проявления могут сохраняться в течение десяти лет и дольше^[7].

Наблюдение врачом-педиатром/ врачом-терапевтом (в случае их отсутствия — врачом общей практики (семейным врачом). Этап диагностики, назначения и контроля терапии осуществляется с участием: врача-аллерголога-иммунолога, врача-дерматовенеролога, врача-педиатра/врача-терапевта. Диспансерное наблюдение пациента с хронической крапивницей осуществляется 1 раз в 3—6 месяцев врачом-аллергологом-иммунологом или врачом-дерматовенерологом^[9].

Специфических мер профилактики холинергической крапивницы не разработано. Профилактические мероприятия в основном направлены на уменьшение частоты и выраженности обострений и включают избегание факторов, провоцирующих повышение температуры тела и усиление потоотделения. Пациентам рекомендуется ограничить интенсивные физические нагрузки, избегать пребывания в жарких помещениях, посещения сауны и приёма горячих ванн^[10].

Модификация образа жизни и питания, в том числе отказ от острой пищи, горячих напитков и алкоголя, может способствовать снижению риска возникновения симптомов. Во время приступов целесообразны меры, направленные на охлаждение кожи и предотвращение перегревания, а также ношение свободной, не препятствующей теплоотдаче одежды^[10].