Острый генерализованный экзантематозный пустулёз

Термин «острый генерализованный экзантематозный пустулёз» был введён в 1980 году Бейлотом и соавторами^[4].

В подавляющем большинстве случаев (более 90 %) ОГЭП связан с приёмом лекарственных препаратов. Наиболее часто его вызывают^[3][5][6]:

• антибактериальные средства: бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины), макролиды, хинолоны, сульфаниламиды, ванкомицин, левофлоксацин, имипенем, меропенем, тетрациклины;
• противогрибковые препараты: тербинафин, кетоконазол, флуконазол;
• противопаразитарные препараты: празиквантел, бензнидазол;
• противомалярийные средства: гидроксихлорохин;
• сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем), антикоагулянты (апиксабан, дабигатран, эноксапарин), бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, диуретики, гиполипидемические препараты;
• противосудорожные и психотропные средства: карбамазепин и др.;
• нестероидные противовоспалительные средства и анальгетики;
• противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты;
• ингибиторы протонной помпы, антигистаминные препараты, контрастные вещества, витамины, противоанемические препараты, железо, растительные лекарственные средства, а также в редких случаях кортикостероиды.

Около 10 % случаев связаны с инфекциями:

• бактериальные — Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Escherichia coli^[3][4];
• вирусные — вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, парвовирус B19, энтеровирус, вирус Коксаки B4, аденовирус, вирус гепатита B, COVID-19^[3][5];
• грибковые — кокцидиомикоз^[3];
• паразитарные — эхинококк^[4].

К другим провоцирующим факторам относят укусы пауков, воздействие ртути, лаки, псорален в сочетании с ультрафиолетовой терапией и ксенобиотики^[4].

Предполагается также генетическая предрасположенность. Описана связь мутаций в гене IL36RN, кодирующем антагонист рецептора IL-36, с развитием генерализованных пустулёзных реакций^[4][5].

ОГЭП относится к тяжёлым кожным реакциям на лекарственные препараты и рассматривается, как реакция гиперчувствительности замедленного типа (IV тип), опосредованная Т-клетками и сопровождающаяся выраженным нейтрофильным воспалением^[4].

Ведущим звеном патогенеза считается активация лекарственно-специфических CD4+ и CD8+ Т-клеток. Под действием лекарственного препарата или его метаболита антигенпрезентирующие клетки представляют чужеродные эпитопы в комплексе с молекулами HLA, что запускает пролиферацию и миграцию сенсибилизированных Т-лимфоцитов в кожу. В эпидермисе CD8+ Т-клетки индуцируют апоптоз кератиноцитов с помощью перфорина, гранзима B и Fas-лигандов, что приводит к формированию везикул. Эти очаги служат источником провоспалительных цитокинов, главным образом IL-8, мощного хемоаттрактанта нейтрофилов. В дальнейшем везикулы трансформируются в стерильные пустулы за счёт массивного привлечения нейтрофилов^[2][4].

Наряду с IL-8 важную роль играют IL-17, IL-22 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, которые усиливают хемотаксис, предотвращают апоптоз нейтрофилов и способствуют их накоплению в коже. В ряде случаев у пациентов выявляется повышенная экспрессия интерферон γ и IL-5, что объясняет сочетание нейтрофильного воспаления с периферической эозинофилией (до 30 % случаев)^[2][4].

Помимо адаптивного, вовлекается врождённый иммунный ответ. У пациентов с ОГЭП описана активация тучных клеток, макрофагов и естественных киллеров, которые также секретируют провоспалительные медиаторы (включая гранулизин). Недавние исследования показали, что у некоторых пациентов моноциты способны быстро (в течение 1 часа) продуцировать IL-36γ под действием причинного препарата через TLR4-зависимый механизм. IL-36 усиливает секрецию IL-8 и других цитокинов, индуцируя раннее врождённое воспаление^[2].

Отдельное значение имеют мутации в гене IL36RN, кодирующем антагонист рецептора IL-36. Потеря его функции приводит к неконтролируемой активации IL-36-зависимого каскада и избыточной выработке провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, IL-17, TNF-α)^[2].

Для ОГЭП характерно наличие субкорнеальных и/или внутриэпидермальных спонгиозных пустул, заполненных в основном нейтрофилами с примесью эозинофилов. Часто выявляются некротические кератиноциты и выраженный спонгиоз эпидермиса при минимальном акантозе. В дерме отмечается отёк сосочкового слоя и периваскулярные или интерстициальные воспалительные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, нейтрофилов и единичных эозинофилов^[2][6].

К дополнительным признакам относят слияние соседних пустул, лейкоцитокластический васкулит и смешанные дермальные инфильтраты. Наличие эозинофилов и некротических кератиноцитов, а также отсутствие выраженного акантоза и извитых сосудов в сосочковом слое дермы помогают дифференцировать ОГЭП от генерализованного пустулёзного псориаза^[6][7].

ОГЭП считается редким заболеванием. По данным различных исследований, его заболеваемость оценивается в 1—5 случаев на 1 млн населения в год^[8].

ОГЭП может развиться в любом возрасте: описаны случаи от 1 до 93 лет, однако большинство пациентов — старше 25 лет, особенно в возрасте 40—64 лет. Болезнь регистрируется у представителей обоих полов, но чаще — у женщин, средний возраст которых составляет 56 лет^[2][6].

Отмечено, что ОГЭП чаще встречается у пациентов с повышенным индексом массы тела, что связывают с хронической продукцией провоспалительных цитокинов при ожирении^[2].

Для ОГЭП характерно внезапное появление множества мелких нефолликулярных стерильных пустул на отёчном эритематозном фоне, сопровождающихся зудом или жжением и лихорадкой. Высыпания обычно возникают через 24—48 часов после приёма лекарственного препарата, чаще всего начинаясь в интертригинозных зонах (подмышечные впадины, пах, субмаммарные области) и на лице, а затем быстро распространяются на туловище и конечности. Поражение слизистых оболочек встречается у 20-25 % пациентов, преимущественно ограничиваясь слизистой рта и губ^[6]. Продромальные симптомы включают фебрильную лихорадку, недомогание, слабость и вялость^[2][3]. В острой фазе могут наблюдаться отёк лица, лимфаденопатия и атипичные элементы сыпи. Атипичные проявления ОГЭП включают высыпания в виде атипичных мишеневидных поражений или булл^[3][6].

Системные проявления регистрируются примерно у 17-20 % больных и включают поражение печени, почек (острая почечная недостаточность) и лёгких (плевральный выпот, дыхательная недостаточность)^[2][3].

Через 1-2 недели пустулы разрешаются с характерным шелушением в виде «воротничка»^[6]. Заболевание обычно протекает доброкачественно, однако тяжёлое течение с полиорганным поражением или суперинфекцией кожи может представлять угрозу для жизни^[4].

Одним из подтипов ОГЭП является острый локализованный экзантематозный пустулёз, при котором поражения локализуются на одном или нескольких участках кожи. Наиболее частыми локализациями сыпи являются лицо, туловище и верхние конечности^[3].

• Гистологическое исследование поражённых участков кожи^[6].
• Клинический анализ крови — лейкоцитоз более 10 000 клеток/мкл, абсолютный нейтрофилёз до 7500 клеток/мкл и более; около 30 % пациентов имеют эозинофилию^[2].
• Биохимический анализ крови — повышение концентрации С-реактивного белка^[2]. Возможны признаки поражения печени (повышение концентрации трансаминаз, холестатические изменения) и почек (повышение концентрации креатинина)^[2][6].

Для стандартизации диагностики ОГЭП Европейская исследовательская группа по изучению тяжёлых кожных побочных реакций (EuroSCAR) в 2001 году предложила балльную систему оценки, включающую клинические, лабораторные и гистологические данные. Суммарная оценка позволяет классифицировать ОГЭП^[2][7]:

• 0 баллов и ниже — не ОГЭП;
• 1—4 балла — возможный ОГЭП;
• 5—7 баллов — вероятный ОГЭП;
• 8—12 баллов — окончательный (подтверждённый) ОГЭП.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости — может выявляться стеатоз печени или гепатомегалия. При поражении почек могут наблюдаться признаки острой почечной недостаточности^[2].

Включает:

• генерализованный пустулёзный псориаз,
• синдром Стивенса — Джонсона,
• синдром лекарственной гиперчувствительности,
• нейтрофильные дерматозы^[5],
• субкорнеальный пустулёз Снеддона — Уилкинсона,
• васкулиты кожи,
• синдром стафилококковой обожжённой кожи,
• герпетиформная экзема,
• многоформная экссудативная эритема,
• буллёзное импетиго,
• буллёзная форма опоясывающего лишая,
• листовидная пузырчатка,
• эритематозная пузырчатка,
• пузырчатка обыкновенная^[6],
• герпетиформный дерматит Дюринга^[7].

Включают^[6]:

• бактериальная суперинфекция кожи,
• повреждение печени, гепатомегалия,
• лимфаденопатия,
• повреждение почек,
• гипокальциемия,
• плевральные выпоты,
• дыхательная недостаточность,
• агранулоцитоз,
• полиорганная недостаточность,
• септический шок,
• летальный исход.

Основой терапии ОГЭП является немедленная отмена лекарственного препарата, вызвавшего реакцию. В большинстве случаев заболевание имеет доброкачественное и самокупирующееся течение, поэтому лечение носит поддерживающий характер. Оно включает применение местных глюкокортикоидов и антисептических растворов в пустулёзную фазу, увлажняющих средств в период десквамации, жаропонижающих и антигистаминных препаратов^[2][6].

В тяжёлых случаях, сопровождающихся обширными поражениями кожи или признаками системного вовлечения, могут быть назначены короткие курсы системных глюкокортикооидов. При стероидрефрактерном течении или наличии противопоказаний рассматривается использование циклоспорина^[2].

В большинстве случаев прогноз благоприятный. Кожные проявления проходят самостоятельно в течение 15 дней после прекращения приёма лекарственного препарата^[6]. Рецидивы возможны при повторном приёме того же препарата^[5].

Смертность составляет менее 5 %^[4].

Наблюдение у врача-дерматовенеролога.