Синдром Шницлер

История изучения синдрома Шницлер началась в 1972 году, когда французский дерматолог Лилиан Шницлер впервые описала данный клинический феномен. Первоначально заболевание было представлено как сочетание хронической рецидивирующей крапивницы и моноклональной гаммапатии. В 1974 году Шницлер опубликовала дополнительные клинические наблюдения, позволившие более чётко охарактеризовать данное состояние и выделить его в самостоятельную нозологическую форму^[2][3].

В дальнейшем было установлено, что ключевыми признаками синдрома являются хроническая уртикарная сыпь и наличие моноклональной гаммапатии неясного значения, чаще представленной иммуноглобулином класса IgM. Со временем в клиническое описание были включены такие проявления, как лихорадка, артралгии, боли в костях и лимфаденопатия, что позволило рассматривать заболевание как системное аутовоспалительное расстройство^[3][4].

Диагностические критерии синдрома были сформулированы в 1999 году, что позволило унифицировать подходы к распознаванию заболевания и отличать его от других форм хронической крапивницы и системных воспалительных состояний. Первоначально синдром считался исключительно редким и преимущественно регистрировался в странах Европы, однако с течением времени сообщения о заболевании стали поступать и из других регионов^[2].

Этиология синдрома Шницлер окончательно не установлена. Заболевание рассматривается как мультифакторное аутовоспалительное состояние, в основе которого лежит дисрегуляция врождённого иммунного ответа. Наследственный характер заболевания не доказан, однако у части пациентов выявляются генетические особенности, которые могут способствовать формированию хронического воспалительного процесса^[2][4].

Описано наличие гетерозиготной мутации p.Glu148Gln гена MEFV, кодирующего пирин — белок, участвующий в регуляции активности инфламмасомы. Указанная мутация ассоциирована с нарушением механизмов контроля воспаления, однако не является специфичной для синдрома Шницлер и встречается лишь у ограниченного числа пациентов. Герминальные мутации гена NLRP3, характерные для криопирин-ассоциированных периодических синдромов, при синдроме Шницлер, как правило, не обнаруживаются. В отдельных наблюдениях описан соматический мозаицизм NLRP3, что позволяет рассматривать заболевание как приобретённую форму аутовоспалительной патологии^[4][5].

Особое значение придаётся мутации MYD88 p. L265P, которая выявляется у части пациентов с синдромом Шницлер. Данная мутация приводит к конститутивной активации сигнального пути NF-κB и может участвовать в формировании как хронического воспаления, так и моноклональной гаммапатии. Однако её выявление носит непостоянный характер, что указывает на гетерогенность этиологических механизмов заболевания^[4][6].

Моноклональная гаммапатия, преимущественно IgM-типа, является обязательным признаком синдрома Шницлер. Её происхождение до конца не установлено. Рассматривается как возможность вторичного формирования парапротеина на фоне длительного воспалительного процесса, так и его потенциальная роль в инициации иммунных нарушений. Отмечено, что в ряде случаев моноклональный компонент выявляется спустя несколько лет после появления клинических симптомов, что косвенно свидетельствует о вторичном характере гаммапатии^[4][6].

Патогенез синдрома Шницлер связан с нарушением регуляции врождённого иммунного ответа и патологической активацией инфламмасомы, приводящей к избыточной продукции провоспалительных цитокинов. Ключевую роль в развитии заболевания играет интерлейкин-1-бета, что подтверждается выраженным и быстрым клиническим эффектом ингибиторов интерлейкина-1^[2][4].

В норме активация инфламмасомы NLRP3 происходит в два этапа: первичная стимуляция через толл-подобные рецепторы индуцирует синтез про-интерлейкина-1-бета, после чего второй сигнал запускает сборку инфламмасомного комплекса, активацию каспазы-1 и образование биологически активного интерлейкина-1-бета. При синдроме Шницлер данный механизм нарушен, что приводит к персистирующей продукции провоспалительных цитокинов^[2][4].

Несмотря на отсутствие стабильных мутаций NLRP3, у пациентов выявляются признаки его функциональной гиперактивации. Отмечается повышение концентраций IL-1-бета, IL-6, IL-18, фактора некроза опухоли альфа. Повышение концентрации IL-18, а также выявление внеклеточных комплексов ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain — апоптоз-ассоциированный белок, содержащий домен рекрутирования каспаз) свидетельствуют об активации каспазы-1 и инфламмасомы. Дополнительно установлено повышение фосфорилирования IRAK-4 — ключевого адаптерного белка сигнальных путей IL-1R и TLR, что подтверждает роль этих сигнальных каскадов в патогенезе заболевания^[4][6].

Важную роль играет нейтрофильное воспаление. В очагах поражения выявляются нейтрофильные инфильтраты с признаками лейкоцитоклазии. Активированные нейтрофилы образуют внеклеточные ловушки, способствующие поддержанию воспалительного процесса. Сыворотка пациентов способна индуцировать образование нейтрофильных внеклеточных ловушек, что, вероятно, связано с высокой концентрацией циркулирующих провоспалительных цитокинов^[2][4].

Дополнительным патогенетическим механизмом считается активация моноцитов и фибробластов под действием IL-1-бета с повышенной продукцией хемокинов, включая CCL2, что способствует миграции воспалительных клеток в кожу, костную ткань и другие органы. Наряду с этим выявляются изменения адаптивного иммунного ответа, включая функциональные нарушения Т-клеточного звена^[4].

Моноклональная гаммапатия рассматривается как один из ключевых, но до конца не объяснённых компонентов заболевания. Она может формироваться вторично на фоне длительного воспаления либо участвовать в поддержании иммунной активации. Обнаружение мутации MYD88 p. L265P у части пациентов указывает на возможную связь между активацией сигнального пути NF-κB, гиперпродукцией цитокинов и риском лимфопролиферативных процессов^[4].

Синдром Шницлер относится к редким заболеваниям, точная распространённость которого не установлена. Ограниченное число описанных наблюдений обусловлено как истинной редкостью патологии, так и её недостаточной диагностируемостью. Предполагается, что значительная часть случаев остаётся нераспознанной вследствие вариабельности клинических проявлений и длительной задержки в установлении диагноза. В среднем интервал между появлением первых симптомов и постановкой диагноза превышает пять лет. Заболевание встречается во всех этнических группах. Наблюдается незначительное преобладание мужчин, соотношение мужчин и женщин составляет примерно 1,76:1. Возраст пациентов на момент установления диагноза варьирует от 13 до 71 года, при этом средний возраст дебюта заболевания составляет около 51—52 лет^[7]. В большинстве случаев синдром развивается у лиц старше 40 лет. Описаны единичные случаи заболевания в молодом возрасте, включая подростковый период, однако такие наблюдения являются редкими. Наибольшее число случаев зарегистрировано в странах Западной Европы, что, вероятно, связано с более высокой настороженностью врачей и лучшей диагностической выявляемостью^[2][6].

Синдром Шницлер характеризуется хроническим рецидивирующим течением и многообразием клинических проявлений, обусловленных системным воспалительным процессом. Заболевание, как правило, дебютирует во взрослом возрасте, преимущественно после 40—50 лет, и отличается постепенным прогрессированием симптомов. Наиболее ранним и постоянным проявлением является хроническая уртикарная сыпь, выявляемая практически у всех пациентов. Высыпания представлены розовыми или красными папулами и бляшками, умеренно возвышающимися над поверхностью кожи. Они преимущественно локализуются на туловище и конечностях, реже затрагивают лицо, ладони и подошвы. Отдельные элементы сохраняются от 12 до 48 часов и исчезают без формирования рубцов^[7]. В отличие от классической крапивницы зуд выражен слабо либо отсутствует, появляясь лишь у части пациентов спустя несколько лет от начала заболевания. Антигистаминные препараты обычно неэффективны^[6][8].

Вторым характерным проявлением является интермиттирующая лихорадка, наблюдаемая у большинства пациентов. Температура тела нередко превышает 38 °C, эпизоды могут длиться от нескольких часов до 1—2 суток и возникать как ежедневно, так и с большими интервалами^[7]. Лихорадка может сопровождаться ознобом, ночной потливостью и общей слабостью, однако часто протекает изолированно, без чёткой связи с кожными проявлениями^[6][8].

Частыми симптомами являются артралгии и боли в костях. Суставной синдром чаще носит нерезко выраженный характер. Костные боли преимущественно локализуются в области большеберцовых и бедренных костей, костей таза, позвоночника и предплечий^[3]. Они могут сопровождаться признаками патологического ремоделирования костной ткани, выявляемыми при инструментальных методах исследования^[6][8].

У значительной части пациентов выявляется лимфаденопатия, реже — гепатомегалия и спленомегалия. К дополнительным проявлениям относятся повышенная утомляемость, снижение массы тела, миалгии. В отдельных случаях возможны ангионевротические отёки^[6][8].

Лабораторные изменения при синдроме Шницлер отражают наличие системного воспалительного процесса и моноклональной гаммапатии и имеют ключевое значение для подтверждения диагноза. В общем анализе крови выявляются признаки воспалительной реакции, включая повышение скорости оседания эритроцитов, нейтрофильный лейкоцитоз, тромбоцитоз, а также анемию хронического воспаления. В биохимическом анализе крови отмечается повышение концентрации С-реактивного белка^[2]. В ряде случаев определяется снижение концентрации компонентов системы комплемента, преимущественно фракции C4^[9].

Обязательным лабораторным признаком синдрома является наличие моноклональной гаммапатии. При электрофорезе и иммунофиксации белков сыворотки крови чаще выявляется моноклональный иммуноглобулин класса IgM, преимущественно с κ-цепью. Реже встречаются варианты с IgG или сочетанием иммуноглобулинов. Концентрация моноклонального иммуноглобулина, как правило, невысокая и на ранних этапах заболевания может не достигать диагностически значимых значений, что требует динамического лабораторного наблюдения^[2].

В отдельных случаях проводится исследование костного мозга. Морфологическая картина обычно характеризуется неспецифической лимфоцитарной и плазмоцитарной инфильтрацией без признаков злокачественной трансформации. Пункция костного мозга выполняется преимущественно с целью исключения лимфопролиферативных заболеваний^[2].

Гистологическое исследование биопсийного материала кожи является важным компонентом диагностики. Для синдрома Шницлер характерна картина нейтрофильного уртикарного дерматоза. В дерме определяется периваскулярный и интерстициальный инфильтрат, представленный преимущественно нейтрофилами, часто с явлениями лейкоцитоклазии. Стенки сосудов при этом сохранены, признаки фибриноидного некроза отсутствуют, отёк дермы выражен слабо либо отсутствует^[3]. В ряде случаев обнаруживаются отложения иммуноглобулинов и компонентов комплемента в верхних слоях дермы и в зоне дермоэпидермального соединения^[2][4].

Инструментальные методы исследования применяются для выявления костных изменений, оценки активности заболевания и исключения лимфопролиферативных осложнений. Характерной особенностью синдрома Шницлер является патологическое ремоделирование костной ткани. Наиболее часто изменения локализуются в области бедренных и большеберцовых костей, костей таза, позвоночника и ключиц. Наиболее информативным методом выявления костных изменений является сцинтиграфия скелета с технецием-99m. Метод позволяет выявлять участки повышенного накопления радиофармпрепарата, соответствующие зонам воспалительной активности и ремоделирования костной ткани, в том числе при отсутствии клинически выраженного болевого синдрома. Данные сцинтиграфии коррелируют с активностью заболевания и могут использоваться для динамического наблюдения^[2][3].

Магнитно-резонансная томография выявляет участки костного склероза, отёка костного мозга и периостита. На Т1-взвешенных изображениях определяется снижение сигнала, на Т2-взвешенных — его повышение, что отражает воспалительные изменения костной ткани. Компьютерная томография применяется для визуализации зон остеосклероза и гиперостоза, однако уступает сцинтиграфии по чувствительности при оценке активности процесса. Позитронно-эмиссионная томография используется преимущественно при подозрении на лимфопролиферативные заболевания или при необходимости дифференциальной диагностики. Для оценки активности синдрома Шницлер её диагностическая значимость низкая^[2][3].

При наличии увеличенных лимфатических узлов выполняется ультразвуковое исследование с последующим гистологическим исследованием биопсийного материала при наличии показаний^[10].

Диагностика синдрома Шницлер основывается на совокупности клинических, лабораторных и инструментальных данных. Для верификации диагноза используются Страсбургские критерии, которые включают обязательные и дополнительные признаки^[7].

К обязательным критериям относятся^[7]:

• хроническая уртикарная сыпь;
• наличие моноклональной гаммапатии класса IgM или IgG.

К дополнительным критериям относят^[7]:

• рецидивирующую лихорадку;
• повышение концентрации С-реактивного белка и/или нейтрофильный лейкоцитоз;
• признаки патологического ремоделирования костной ткани, выявляемые при сцинтиграфии, магнитно-резонансной томографии или по повышению костной фракции щелочной фосфатазы;
• нейтрофильный инфильтрат в дерме при гистологическом исследовании кожи.

Для установления достоверного диагноза требуется наличие двух обязательных критериев и не менее двух дополнительных при IgM-гаммапатии либо трёх дополнительных при IgG-гаммапатии. Вероятный диагноз допускается при наличии двух обязательных критериев и меньшего числа дополнительных признаков^[7].

Дифференциальную диагностику синдрома Шницлер необходимо проводить со следующими заболеваниями^[8][10][11]:

• гипокомплементемический уртикарный васкулит;
• криоглобулинемический васкулит;
• синдром гипериммуноглобулинемии D;
• приобретённая недостаточность ингибитора C1;
• семейный холодовой аутовоспалительный синдром;
• синдром CINCA (хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром);
• семейная средиземноморская лихорадка;
• TRAPS-синдром (периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли);
• уртикарный васкулит;
• идиопатическая хроническая крапивница;
• синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия, поражения кожи);
• макроглобулинемия Вальденстрёма;
• замедленная крапивница от давления^[2];
• мастоцитоз;
• лимфома;
• множественная миелома;
• криопирин-ассоциированные периодические синдромы^[4];
• амилоидоз^[12];
• системная красная волчанка^[7];
• болезнь Стилла^[7];
• синдром Макла — Уэльса^[7];

Осложнения синдрома Шницлер связаны с длительным течением заболевания и персистирующей системной воспалительной активностью. В клинической практике описано развитие лимфопролиферативных заболеваний, включая макроглобулинемию Вальденстрёма, лимфоплазмоцитарную лимфому, множественную миелому и другие В-клеточные лимфомы. Вероятность их возникновения возрастает по мере увеличения продолжительности заболевания и может реализовываться через 10—20 лет от начала клинических проявлений^[10]. В ряде случаев наблюдается развитие AA-амилоидоза, обусловленного хроническим воспалением и длительным повышением концентрации сывороточного амилоида A. Данное состояние может сопровождаться поражением внутренних органов и требует своевременного выявления^[2][3].

Также описаны поражения периферической нервной системы с формированием сенсорной или моторной нейропатии, развитие анемии и вовлечение почек. Возможны офтальмологические нарушения. Формирование осложнений, как правило, связано с длительным течением заболевания и недостаточным контролем воспалительной активности^[2].

Лечение синдрома Шницлер включает различные терапевтические подходы и направлено на купирование симптомов и подавление механизмов аутовоспалительного процесса^[3][5].

Основу современной терапии составляют препараты, блокирующие интерлейкин-1, поскольку контроль интерлейкин-1-опосредованного воспаления позволяет быстро уменьшать выраженность кожных проявлений и системных симптомов и снижать воспалительную активность. В качестве клинической цели терапии рассматривается стойкое подавление воспаления с нормализацией концентрации сывороточного амилоида A в сыворотке крови и концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови. Анакинра является рекомбинантным антагонистом рецептора интерлейкина-1. Препарат связывается с рецептором интерлейкина-1 и препятствует взаимодействию интерлейкина-1-альфа и интерлейкина-1-бета с рецептором без запуска сигнальной трансдукции, что приводит к быстрому клиническому эффекту и уменьшению системной воспалительной активности. Для терапии анакинрой характерна выраженная клиническая динамика в ранние сроки лечения и поддержание эффекта при продолжении терапии. Наиболее типичным нежелательным явлением является реакция в месте инъекции^[2][5].

Канакинумаб представляет собой моноклональное антитело к интерлейкину-1-бета. На фоне терапии достигается стойкое подавление воспалительных проявлений с нормализацией концентрации сывороточного амилоида A и С-реактивного белка в сыворотке крови при продолжении лечения^[3][5].

Рилонацепт относится к препаратам, связывающим интерлейкин-1-альфа и интерлейкин-1-бета, действуя как «ловушка» и предотвращая их связывание с мембранным рецептором. Для данного варианта терапии также характерно быстрое развитие клинического эффекта. При недостаточном ответе на блокаду интерлейкина-1 может рассматриваться терапия, направленная на интерлейкин-6. Тоцилизумаб применяется как вариант монотерапии либо в сочетании с другими иммуносупрессивными средствами, при этом клинический эффект может быть вариабельным. Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа, включая этанерцепт, адалимумаб и инфликсимаб, в большинстве случаев не обеспечивают клинически значимого улучшения и могут сопровождаться усилением симптомов. Терапия, направленная на интерлейкин-17, рассматривается как потенциальный вариант у пациентов с недостаточным ответом на блокаторы интерлейкина-1, с учётом участия интерлейкина-17A и нейтрофильного воспаления в кожных проявлениях заболевания^[3][5].

Даже при достижении клинической ремиссии на фоне блокады интерлейкина-1 или интерлейкина-6 моноклональная гаммапатия, как правило, сохраняется, что требует продолжения длительного наблюдения за моноклональным компонентом независимо от выраженности клинического ответа^[3][5].

Синдром Шницлер характеризуется хроническим течением без тенденции к спонтанному выздоровлению. На ранних этапах заболевание, как правило, не сопровождается выраженными системными нарушениями и может протекать относительно стабильно, однако по мере увеличения длительности болезни прогноз в значительной степени определяется риском развития лимфопролиферативных осложнений^[7].

Вероятность формирования лимфопролиферативных заболеваний, включая макроглобулинемию Вальденстрёма и другие злокачественные лимфоидные неоплазии, постепенно возрастает с течением времени и составляет около 15 % через 10 лет от начала заболевания, достигая 25—30 % при более длительном течении. Несмотря на высокую общую выживаемость, превышающую 90 % в течение 15 лет, отсутствие спонтанных ремиссий, прогрессирующий характер воспалительного процесса и риск поздних осложнений обусловливают необходимость длительного динамического наблюдения и регулярного контроля активности заболевания^[2][7].

Пациенты с синдромом Шницлер подлежат длительному динамическому наблюдению. Основными задачами являются контроль активности воспалительного процесса, моноклональной гаммапатии и своевременное выявление признаков лимфопролиферативных заболеваний. Рекомендуется регулярное определение маркеров воспаления, включая концентрацию С-реактивного белка в сыворотке крови, скорость оседания эритроцитов и концентрацию сывороточного амилоида A. Исследования проводятся не реже одного раза в три месяца, а при достижении стойкой клинико-лабораторной ремиссии — не реже двух раз в год^[7].

Моноклональная гаммапатия подлежит динамическому контролю с оценкой концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови в зависимости от исходных значений. Увеличение концентрации моноклонального иммуноглобулина, появление лимфаденопатии или системных клинических проявлений требует немедленного углублённого обследования с выполнением пункции костного мозга и, при наличии показаний, биопсии лимфатических узлов^[2][7].

Длительное диспансерное наблюдение является обязательным, поскольку риск лимфопролиферативной трансформации сохраняется на протяжении всей жизни пациента и не зависит от выраженности клинических проявлений в конкретный период заболевания^[2].

Специфические меры профилактики синдрома Шницлер не разработаны, что обусловлено неясностью этиологических механизмов заболевания. Первичная профилактика невозможна. Основное значение имеют раннее выявление заболевания и своевременное начало терапии, направленной на подавление системного воспаления. Контроль воспалительной активности рассматривается как важнейший фактор, способствующий снижению риска развития AA-амилоидоза и лимфопролиферативных осложнений. Регулярное клиническое наблюдение и лабораторный мониторинг позволяют своевременно выявлять признаки прогрессирования заболевания и корректировать терапевтическую тактику^[2][3].