Паранеопластический лимбический энцефалит

В 1960 году Брирли и его коллеги описали три случая «подострого энцефалита у пожилых людей с преимущественным поражением лимбической системы». При аутопсии у одного пациента была обнаружена доброкачественная лейомиома почки, у второго — изменения в лимфоузлах средостения, указывающие на вероятный рак лёгкого, хотя сама опухоль не была найдена, а у третьего — фиброзные лимфоузлы в лёгком. В 1961 году Верхаарт и соавторы описали двух пациентов с воспалением в височных долях и опухолевыми клетками в лимфоузлах средостения без поражения лёгких. В 1962 году Сторринг и коллеги представили случай энцефалита лимбической системы при недифференцированном раке бронха. В 1965 году Яр с соавторами описали случай «энцефалопатии, ассоциированной с карциномой» у пациента с мелкоклеточным раком лёгкого. В 1967 году Ульрих и коллеги задокументировали пациента с аналогичным раком и нейродегенеративными изменениями в гиппокампе с лимфоцитарной инфильтрацией. Окончательно термин «паранеопластический лимбический энцефалит» был введён в 1968 году Корселлисом и его коллегами^[1][3].

ПЛЭ относится к группе паранеопластических неврологических синдромов^[1].

Этиология ПЛЭ напрямую связана с наличием у пациента онкологического заболевания. Данный синдром может быть ассоциирован со злокачественными опухолями различных локализаций, однако наиболее часто он возникает на фоне мелкоклеточного рака лёгкого (в 50—80 % случаев), семиномы яичка (15—20 %), рака молочной железы, лимфомы Ходжкина, новообразований желудочно-кишечного тракта и рака яичника^[1][2].

Патогенез ПЛЭ в основе своей имеет иммунологические механизмы. Ключевым звеном является феномен молекулярной мимикрии, когда антигены, экспрессируемые на поверхности опухолевых клеток, структурно схожи с антигенами собственных нейронов организма. Это сходство приводит к сенсибилизации иммунной системы, активации Т- и В-лимфоцитов, которые начинают атаковать нервную ткань, а также к выработке специфических онконевральных аутоантител^[1].

Существует множество типов этих антител, которые условно делятся на две группы, определяющие особенности патогенеза^[1]:

• к первой группе относятся антитела, направленные против внутриклеточных нейрональных антигенов, таких как Hu, Yo, Ri, Ma2, CV2 и амфифизин. Именно они наиболее характерны для классического ПЛЭ и почти всегда (в 95 % случаев) указывают на наличие скрытого опухолевого процесса, часто обнаруживаясь ещё до выявления новообразования. Патогенное действие этих антител связано в первую очередь с активацией цитотоксических Т-лимфоцитов, которые непосредственно повреждают нейроны;

• к второй группе относятся антитела, нацеленные на антигены клеточной поверхности и синаптические рецепторы, например, против НМДА-рецептора или CASPR2 (контактин-ассоциированный белок 2). Они значительно реже ассоциированы с онкологическими заболеваниями. В этом случае ведущую роль в повреждении нервной системы играют В-лимфоциты и продуцируемые ими антитела, которые непосредственно нарушают синаптическую передачу и функцию нейронов.

При гистологическом исследовании ткани мозга пациентов с ПЛЭ выявляется характерная картина, отражающая активный аутоиммунный процесс и дегенерацию. Наиболее выраженные изменения обнаруживаются в сером веществе лимбической системы, особенно в структурах гиппокампа и миндалевидного тела. Основными морфологическими признаками являются выраженное воспаление с периваскулярными лимфоцитарными инфильтратами и признаки прогрессирующей дегенерации нейронов. Ключевыми гистологическими маркерами повреждения нервной ткани служат реактивный паранейрональный глиоз, значительное увеличение количества и размеров астроцитов (астроглиоз), а также накопление липофусцина — «пигмента старения» внутри нейронов, что свидетельствует о нарушении внутриклеточного метаболизма и хроническом повреждении^[4].

ПЛЭ является редким неврологическим синдромом: он развивается менее чем у 0,01 % пациентов со злокачественными новообразованиями^[2].

Дифференциальная диагностика ПЛЭ проводится со следующими заболеваниями^[2]:

1. Инфекционные энцефалиты, в первую очередь вирусные (особенно вызванные вирусом простого герпеса), а также грибковые и туберкулёзные поражения центральной нервной системы.
2. Системные аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка с поражением центральной нервной системы или болезнь Бехчета.
3. Токсико-метаболические энцефалопатии, включая состояния, вызванные злоупотреблением психоактивными веществами, и энцефалопатию Вернике.
4. Быстропрогрессирующие нейродегенеративные заболевания, классическим примером которых является болезнь Крейтцфельдта — Якоба.
5. Онкологические заболевания, прежде всего первичная лимфома центральной нервной системы, которая может проявляться схожими очаговыми изменениями.
6. Неврологические осложнения терапии (например, химиотерапии) или других текущих соматических заболеваний, способных вызвать энцефалопатию.

Основой лечения ПЛЭ является терапия основного онкологического заболевания, которая рассматривается как терапия первой линии. Удаление опухоли хирургическим путём или подавление её роста с помощью химиотерапии часто приводит к постепенному регрессу неврологической симптоматики, даже если радиологические признаки поражения мозга сохраняются^[2].

Параллельно с противоопухолевым лечением и поддерживающей терапией применяются методы, направленные на подавление аутоиммунного процесса. К ним относятся^[2][5]:

• пульс-терапия высокими дозами глюкокортикостероидов;
• курсы плазмафереза;
• внутривенное введение иммуноглобулинов в высоких дозах;
• применение иммуносупрессивных препаратов;
• в рефрактерных к терапии случаях, особенно при энцефалите, ассоциированном с анти-НМДА-рецепторами, может рассматриваться терапия ингибиторами протеасомы.

В ряде клинических ситуаций используется комбинация нескольких из перечисленных методов. Однако следует отметить, что воздействие на первичную опухоль, согласно клиническим наблюдениям, зачастую оказывает более выраженный терапевтический эффект по сравнению с другими вариантами лечения, поскольку иммуносупрессивная терапия глюкокортикостероидами в отдельных случаях может быть недостаточно эффективной^[2].

Клиническое течение ПЛЭ и его реакция на терапию в значительной степени зависят от конкретного типа аутоантител. Пациенты с антителами к Hu-антигену, особенно при мультифокальном поражении нервной системы, а также больные с антителами к Ta-антигену традиционно имеют наиболее тяжёлый прогноз. Напротив, более благоприятное течение и лучший ответ на лечение наблюдаются у пациентов с антителами к поверхностным антигенам, таким как GABA-B рецепторы, а также у тех, у кого специфические аутоантитела не обнаруживаются^[2].

Пациенты с ПЛЭ нуждаются в диспансерном наблюдении онколога, хирурга и невролога. Объём и частота диспансерных наблюдений определяется индивидуально^[2].

Не разработана.