Хроническая мигрирующая эритема

Первые клинические наблюдения, соответствующие хронической мигрирующей эритеме, относятся к началу XX века. В 1909 году шведский дерматовенеролог Арвид Афцелиус на заседании Шведского дерматологического общества сообщил о случае расширяющегося кольцевидного поражения кожи, возникшего после укуса клеща. В 1910 году он опубликовал подробное описание клинической картины и впервые указал на связь мигрирующей эритемы с присасыванием иксодовых клещей^[6].

В 1913 году австрийский дермтовенеролог Бенжамин Липшютц детально описал характерное эксцентрическое увеличение кольцевидной эритемы и способствовал закреплению современного термина. С этого времени в литературе закрепился термин «эритема Афцелиуса — Липшютца» или «хроническая мигрирующая эритема»^[6].

В 1920—1930-х годах были описаны случаи сочетания кожных проявлений с поражением нервной системы после укуса клеща. Французские врачи Шарль Гарен и Андре Бюжаду, а также немецкий невролог Альфред Баннварт обратили внимание на развитие менингорадикулита и других неврологических расстройств у пациентов с предшествующим укусом клеща. Эти наблюдения заложили основу представлений о системном характере инфекции^[4].

В 1975 году в городе Лайм была зарегистрирована вспышка артритоподобного заболевания у детей, часто сопровождавшегося кольцевидной мигрирующей эритемой после укуса клеща. Это позволило объединить кожные и системные проявления в рамках единого заболевания — болезни Лайма^[2].

В 1982 году американский микробиолог Вилли Бургдорфер выделил из клещей рода Ixodes ранее неизвестные спирохетоподобные микроорганизмы, впоследствии получившие название Borrelia burgdorferi. В дальнейшем возбудитель был обнаружен в крови, коже и спинномозговой жидкости пациентов. Эти открытия окончательно подтвердили инфекционную природу хронической мигрирующей эритемы и её связь с иксодовым клещевым боррелиозом^[2].

До начала 1980-х годов хроническая мигрирующая эритема и болезнь Лайма рассматривались как самостоятельные заболевания с неясной этиологией. После идентификации возбудителя стало очевидно, что мигрирующая эритема представляет собой раннее клиническое проявление системной боррелиозной инфекции^[6].

Хроническая мигрирующая эритема является ранним клиническим проявлением болезни Лайма — иксодового клещевого боррелиоза, вызываемого спирохетами Borrelia burgdorferi sensu lato. Доказана патогенность трёх геновидов этого комплекса: Borrelia burgdorferi sensu stricto, Borrelia garinii, Borrelia afzelii. Все эти геновиды имеют распространение на территории России (преимущественно Borrelia garinii и Borrelia afzelii). Ещё 6 геновидов были выделены у человека: Borrelia spielmanii, Borrelia bavariensis, Borrelia 9 valaisiana, Borrelia lusitaniae, Borrelia bissetii, но их значение в развитии клинических синдромом пока окончательно не определено^[1].

Основной путь передачи инфекции — трансмиссивный, при укусе инфицированных иксодовых клещей рода Ixodes. В Евразии наибольшее эпидемиологическое значение имеет Ixodes ricinus и Ixodes persulcatus, в Америке — Ixodes scapularis^[4].

После присасывания инфицированного клеща боррелии комплекса Borrelia burgdorferi sensu lato активируются в его кишечнике, экспрессируют белки наружной мембраны (OspC и др.), что обеспечивает их миграцию в слюнные железы и последующее проникновение в кожу человека. Для передачи инфекции, как правило, требуется длительное кровососание (более 36 часов)^[1].

В дерме боррелии локально размножаются и взаимодействуют с компонентами внеклеточного матрикса (фибронектином, ламинином, коллагеном). Спирохеты обладают выраженной подвижностью за счёт периплазматических жгутиков, что обеспечивает их способность к тканевой инвазии и центробежному распространению в коже^[1][4].

Развитие мигрирующей эритемы является следствием сочетания локальной репликации возбудителя и иммуновоспалительного ответа хозяина. Липопротеины наружной мембраны боррелий распознаются Toll-подобными рецепторами (преимущественно TLR2), что приводит к активации врождённого иммунитета и синтезу провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1β, интерлейкин-6, интерлейкин-8, фактор некроза опухоли α и других), интерферонов и хемокинов. В очаге формируется периваскулярный и интерстициальный инфильтрат из макрофагов, нейтрофилов, дендритных клеток, Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов^[1][4].

Центробежное расширение эритемы связано с постепенной миграцией спирохет в окружающие ткани и последовательным вовлечением новых участков дермы в воспалительный процесс. В центральной части очага по мере частичной элиминации возбудителя интенсивность воспаления уменьшается, что клинически проявляется побледнением кожи и формированием характерного кольцевидного («мишеневидного») рисунка^[1].

Боррелии обладают механизмами иммунного уклонения. К ним относятся^[1]:

• антигенная вариабельность поверхностных белков;
• способность связывать регуляторы комплемента (фактор H);
• внутритканевая персистенция в зонах с низкой иммунной активностью;
• модуляция апоптоза и функциональной активности фагоцитов.

Эти свойства позволяют части возбудителей избегать полной элиминации и создают условия для возможной диссеминации^[1].

При отсутствии антибактериальной терапии боррелии могут проникать в кровоток и лимфатическую систему. Гематогенная диссеминация приводит к формированию вторичных очагов инфекции в коже, суставах, нервной системе и миокарде. В основе поражения органов лежат как прямое присутствие возбудителя, так и иммунопатологические механизмы, включая образование иммунных комплексов и персистирующее воспаление^[1].

Гистологические изменения при хронической мигрирующей эритеме зависят от стадии процесса и локализации биоптата (центральная или периферическая зона очага)^[2].

В ранние сроки (первые 10—15 суток) выявляются признаки экссудативно-продуктивного воспаления. В центральных участках эритемы могут определяться субэпидермальные и подроговые пузыри. В эпидермисе отмечаются гиперкератоз, гидропическая дистрофия эпителиоцитов базального слоя (самые нижние клетки эпидермиса (верхнего слоя кожи) накапливают избыточное количество жидкости внутри), реже — койлоцитоз (клетки плоского эпителия увеличиваются в размере, имеют светлый ореол вокруг ядра и тёмное, часто неправильной формы ядро). В сосочковом слое дермы наблюдаются выраженный отёк, перикапилляриты и интерстициальные полосовидные клеточные инфильтраты, представленные преимущественно лимфоцитами с примесью плазматических клеток, гистиоцитов, эозинофилов и единичных нейтрофилов. В просветах капилляров выявляются явления стаза, в отдельных случаях — эритроцитарные микротромбы^[4][2].

В периферических отделах очага характерны гидропическая дистрофия клеток шиповатого слоя эпидермиса и выраженные перикапилляриты в сосочковом слое дермы. Клеточные инфильтраты могут быть диффузными или очаговыми, различной степени интенсивности, что отражает активную фазу центробежного распространения воспаления^[2].

В более поздние сроки (15—40 дней) в центральной зоне эритемы воспалительная реакция частично регрессирует. Сохраняются перикапилляриты, отмечается фиброзирование стенок сосудов и развитие периваскулярного фиброза. Гидропическая дистрофия эпителиоцитов выявляется реже. Эти морфологические изменения соответствуют клиническому побледнению центральной части очага и постепенному переходу воспалительного процесса в продуктивную фазу^[2].

Хроническая мигрирующая эритема относится к ранней кожной манифестации болезни Лайма, проявлением воспалительно-аллергической реакции кожи на присасывание клеща, наблюдающейся у 50—80 % больных^[2].

Диагноз основывается на данных эпидемиологического анамнеза и клинической картине заболевания. В первую очередь учитывают пребывание больного в эндемичных по клещевому боррелиозу районах и факт присасывания клеща^[6].

Хроническая мигрирующая эритема появляется через 3—32 дня после укуса клеща (чаще через 7—14 дней). Поскольку нимфальные стадии клещей рода Ixodes имеют малые размеры, сам факт присасывания нередко остаётся незамеченным. В месте укуса сначала формируется небольшое красное пятно или папула, которые постепенно увеличиваются за счёт периферического роста^[3]. Диаметр очага может достигать 5—15 см и может достигать более 50 см^[4].

Наиболее типична кольцевидная («мишеневидная») форма: по мере увеличения очага его центральная часть бледнеет, формируется зона просветления, окружённая расширяющимся ярко-розовым или красным валиком. Границы вначале чёткие, затем могут становиться менее ровными. Цвет варьирует от розового до интенсивно-красного или фиолетового. Очаг обычно слегка приподнят над поверхностью кожи^[4][7]. Возможны умеренное жжение, ощущение тепла или дискомфорт. Регионарные лимфатические узлы могут быть увеличены^[3]. Внутри центра очага поражения можно обнаружить след от инфицированного укуса клеща^[5].

Наряду с классической формой встречаются гомогенные эритематозные пятна без центрального просветления, а также редкий вариант «кольцо в кольце» с формированием нескольких концентрических зон. У части пациентов наблюдается единичный очаг, однако возможно появление множественных эритематозных элементов, что свидетельствует о ранней гематогенной диссеминации инфекции^[4].

В 60—70 % случаев мигрирующая эритема сопровождается симптомами общей интоксикации: слабостью, повышенной утомляемостью, головной болью, ознобом, миалгиями и артралгиями (иногда мигрирующего характера), субфебрильной или фебрильной температурой (иногда до 39—40 °C), тошнотой. Лихорадка обычно сохраняется несколько дней, затем температура нормализуется, однако астенический синдром может сохраняться дольше^[4].

Мигрирующая эритема способна самостоятельно регрессировать в течение 3—4 недель даже без лечения, однако это не свидетельствует об элиминации возбудителя. При отсутствии антибактериальной терапии инфекция может прогрессировать с развитием диссеминированных форм заболевания, сопровождающихся поражением нервной системы, суставов и сердца. Повторное появление эритемы после проведённого лечения чаще связано с новым инфицированием, а не с рецидивом ранее перенесённой инфекции^[3][8].

Хроническая мигрирующая эритема является клиническим диагнозом и при наличии типичной кольцевидной сыпи в сочетании с эпидемиологическим анамнезом (проживание или пребывание в эндемичном регионе, возможный укус клеща рода Ixodes) лечение может быть начато без лабораторного подтверждения^[1].

Для постановки окончательного диагноза болезни Лайма необходимо обязательное лабораторное подтверждение^[1].

Серологическая диагностика направлена на выявление антител к боррелиям комплекса Borrelia burgdorferi sensu lato. На ранней стадии (в первые 1—2 недели) результаты серологических тестов могут быть отрицательными в связи с отсутствием сформированного гуморального ответа. IgM-антитела обычно определяются со 2—3-й недели заболевания, IgG — с 4—6-й недели. Ранняя сдача анализа может приводить к ложноотрицательным результатам. Диагностика проводится по двухэтапной схеме: скрининговый иммуноферментный анализ или реакция непрямой иммунофлуоресценции с последующим подтверждением положительных или сомнительных результатов методом иммуноблоттинга, позволяющим выявить антитела к отдельным антигенам боррелий^[4][1].

Молекулярно-биологическая диагностика методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) позволяет выявлять ДНК боррелий в крови, биоптатах кожи, спинномозговой и синовиальной жидкости. Наибольшую информативность ПЦР имеет в первые 7—14 дней после инфицирования, а также при очаговых формах (нейроборрелиоз, артрит). Чувствительность ПЦР-исследования кожных биоптатов при мигрирующей эритеме достигает 70—80 %. Однако отрицательный результат ПЦР не исключает заболевание. Культуральное выделение Borrelia burgdorferi из биоптатов кожи или биологических жидкостей рассматривается как «золотой стандарт» подтверждения диагноза, однако в рутинной практике применяется редко^[1].

В рамках общеклинического обследования пациентам с подозрением на иксодовый клещевой боррелиоз рекомендуется выполнение общего анализа крови (возможны умеренный лейкоцитоз, ускоренная скорость оседания эритроцитов), общего анализа мочи и биохимического анализа крови (оценка функции печени, почек, уровня С-реактивного белка) для оценки тяжести состояния, выявления осложнений и проведения дифференциальной диагностики с другими клещевыми инфекциями^[1].

Всем пациентам с клиническими проявлениями болезни Лайма показана регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) в ранние сроки заболевания для своевременного выявления нарушений проводимости и ритма. При признаках кардиального поражения проводится эхокардиография для оценки сократительной функции миокарда, а при нарушениях ритма — холтеровское мониторирование ЭКГ^[1].

Дифференциальная диагностика хронической мигрирующей эритемы проводится со следующими заболеваниями:

• аллергический дерматит;
• контактный дерматит;
• укусы мошек;
• экзема;
• эритемная форма рожистого воспаления;
• токсикодермия;
• кольцевидная центробежная эритема Дарье;
• фигурная персистирующая эритема;
• ревматическая эритема Лендорфа — Лейнера;
• нейтрофильная эритема;
• эозинофильная кольцевидная эритема;
• извилистая ползучая эритема Гаммела^[4];
• кольцевидная гранулёма;
• микробная экзема^[2].

Хроническая мигрирующая эритема сама по себе не приводит к формированию стойких кожных дефектов. По мере регрессирования воспаления очаг постепенно уменьшается и, как правило, исчезает без образования рубцов, атрофии или выраженной депигментации. Развитие осложнений связано не с самой эритемой, а с персистенцией и диссеминацией инфекции, вызванной боррелиями комплекса Borrelia burgdorferi sensu lato. При отсутствии этиотропной терапии возможно прогрессирование иксодового клещевого боррелиоза с вовлечением различных органов и систем. В патологический процесс могут вовлекаться кожа (с формированием хронического атрофического акродерматита), суставы (боррелиозный артрит с риском деформирующих изменений), сердце (миокардит, нарушения проводимости), а также нервная система, включая головной мозг (нейроборрелиоз с когнитивными нарушениями, васкулитами и в редких случаях ишемическими событиями)^[4].

Лечение болезни Лайма основано на назначении системных антибиотиков под наблюдением инфекциониста или дерматолога. Продолжительность терапии зависит от стадии заболевания, выраженности симптомов и наличия антител IgM и IgG. Хроническая мигрирующая эритема на ранних стадиях может регрессировать самостоятельно. При позднем обращении к врачу возможно развитие хронической формы болезни с поражением нервной системы, сердца и суставов^[4].

Этиотропная терапия включает назначение системных антибиотиков различных групп^[1]:

• тетрациклины (доксициклин);
• бета-лактамные препараты: пенициллины (амоксициллин, амоксициллин с клавулановой кислотой), цефалоспорины 2—3-го поколения (цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон);
• макролиды (азитромицин).

Для хронической мигрирующей эритемы предпочтительно системное лечение, направленное на эрадикацию боррелий и предотвращение осложнений^[1].

Хирургическое лечение не применяется^[1].

Прогноз при хронической мигрирующей эритеме в целом благоприятный. При своевременной диагностике и назначении адекватной антибактериальной терапии происходит полная регрессия кожных проявлений. Без лечения заболевание переходит в хроническую форму^[4].

Диспансерное наблюдение за пациентами, перенёсшими хроническую мигрирующую эритему как раннее проявление иксодового клещевого боррелиоза, осуществляется независимо от клинической формы заболевания. Ведение реконвалесцентов проводят врач-инфекционист, а также врач общей практики^[1].

При отсутствии признаков поражения внутренних органов контрольные осмотры проводятся через 1 месяц после окончания антибактериальной терапии, затем через 3, 6 и 12 месяцев. В рамках динамического наблюдения выполняется клиническая оценка состояния пациента и лабораторный контроль сероконверсии — определение антител класса IgM и IgG к возбудителям комплекса Borrelia burgdorferi sensu lato в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа^[1].

Продолжительность диспансерного наблюдения составляет не менее 2 лет. У детей и подростков контроль может продолжаться до перевода во взрослую медицинскую сеть, особенно при признаках затяжного или хронического течения инфекции. При наличии органных поражений (сердца, суставов, нервной системы) объём и сроки наблюдения определяются индивидуально с привлечением профильных специалистов^[1].

Основанием для снятия с диспансерного учёта служат полное восстановление трудоспособности, удовлетворительное общее самочувствие, отсутствие клинических признаков активности заболевания и завершённая сероконверсия с формированием стабильного иммунного ответа^[1].

Профилактика хронической мигрирующей эритемы основывается на мерах специфической и неспецифической защиты и направлена на предупреждение инфицирования боррелиями комплекса Borrelia burgdorferi sensu lato.

Специфическая профилактика в настоящее время ограничена мерами экстренной антибиотикопрофилактики. Вакцина против болезни Лайма отсутствует. Показанием к проведению экстренной профилактики является факт присасывания клеща, особенно при выявлении ДНК боррелий в удалённом клеще методом полимеразной цепной реакции или при обнаружении возбудителя другими лабораторными методами. Антибактериальная профилактика должна быть начата как можно раньше после удаления клеща, оптимально — в первые трое суток и не позднее пяти суток с момента присасывания, что достоверно снижает риск развития заболевания. Для этой цели применяются антибактериальные препараты системного действия из групп тетрациклинов или β-лактамных антибиотиков (включая доксициклин, амоксициллин и пролонгированные пенициллины)^[1]. Меры неспецифической профилактики включают^[1]:

1. Проведение плановых мероприятий по уничтожению клещей в местах массового отдыха, на территориях детских учреждений, парков, туристических зон и садово-огородных участков.
2. Использование репеллентов — применение средств, содержащих диэтилтолуамид или перметрин, разрешённых для взрослых и детей.
3. Индивидуальные меры защиты при посещении природных очагов:
   • ношение закрытой одежды с длинными рукавами и штанинами;
   • заправление брюк в носки;
   • использование головного убора;
   • предпочтение светлой одежде для облегчения обнаружения клещей;
   • избегание участков с высокой травой и кустарником в период наибольшей активности клещей (весна-начало лета);
   • регулярный осмотр одежды и открытых участков тела во время пребывания на природе;
   • тщательный само- и взаимоосмотр после возвращения домой, включая волосистую часть головы и труднодоступные зоны;
   • стирка одежды в горячей воде после посещения лесных биотопов.
4. Санитарно-просветительная работа — информирование населения о путях передачи инфекции, правилах поведения в природных очагах и алгоритме действий при укусе клеща.
5. Своевременное удаление присосавшегося клеща — удаление паразита как можно раньше с использованием пинцета или нити аккуратными выкручивающими движениями без раздавливания его тела с последующим обращением к врачу для оценки риска инфицирования.