Ангиотензинпревращающий фермент 2

Ангиотензин-превращающий фермент 2 представляет собой цинксодержащий металлофермент. Он состоит из 805 аминокислот, молекулярная масса 92,5 кДа. Содержит 7 участков N-гликозилирования. Секретируемая форма образуется за счёт протеолитического расщепления протеазой ADAM17, а также сериновыми протеазами TMPRSS2, TMPRSS11D и HPN/TMPRSS1^[10].

АПФ2 катализирует следующую реакцию:

• ангиотензин II + H₂O = ангиотензин (1-7) + L-фенилаланин

АПФ2 экспрессируется в большинстве тканей. Главным образом белок находится на мембранах пневмоцитов II типа, энтероцитов тонкого кишечника, эндотелиальных клеток артерий и вен, а также гладкомышечных клеток в большинстве органов. Кроме этого, мРНК для АПФ2 обнаружена в клетках коры головного мозга, полосатого тела, гипоталамуса и ствола головного мозга^[11]. Наличие АПФ2 на нейронах головного мозга и глии делает эти клетки чувствительными к инфицированию вирусом SARS-CoV-2, что может приводить к потере обоняния и развитию неврологического дефицита, наблюдаемых при заболевании COVID-19^[12]. Потеря обоняния и потеря вкуса наблюдается у многих больных COVID-19 и рассматривается как особенность симптоматики заболевания^[13]. Академия отоларингологии США считает эти нарушения важными симптомами COVID-19^[14].

АПФ2 — карбоксипептидаза, конвертирующая ангиотензин I в ангиотензин 1-9, нонапептид с неизвестной функцией, и ангиотензин II в ангиотензин 1-7, обладающий вазодилаторной активностью^[6][15][16]. С высокой эффективностью может гидролизовать апелин-13 и динорфин-13^[16]. За счёт конвертации ангиотензина II может играть важную роль в сердечной функции^[6][15]. Участвует в транспорте аминокислот, взаимодействуя с транспортёром SL6A19 в кишечнике и регулируя его перенос, экспрессию на поверхности клеток и его каталитическую активность^[17][18].

Обнаружено, что АПФ2 имеет сродство к S-гликопротеинам некоторых коронавирусов, включая вирусы SARS-CoV^[19] и SARS-CoV-2^[20][21][22], и является, таким образом, точкой проникновения вируса в клетку. Более того предполагается, что инфекция SARS-CoV-2 может, подавляя АПФ2, приводить к токсическому избыточному накоплению ангиотензина II и брадикинина^[23], что вызывает острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких и миокардит^[24][25].

Группа учёных при изучении механизмов течения коронавирусного заболевания обратила внимание на работу гормональной системы регулирования кровяного давления (РААС). Поскольку коронавирус прикрепляется к ангиотензин-рецептору на поверхности клетки и увеличивает синтез АПФ2, попадая с помощью этой молекулы в клетку, это вызывает значительное увеличение концентрации брадикинина (брадикининовый шторм) и критические осложнения, особенно у пациентов с гипертонией, принимающих препараты с брадикинином для регулирования кровяного давления^[26]:

1. неадекватное расширение сосудов = слабость, утомляемость, нарушения ритма сердца;
2. увеличение проницаемости сосудов, что приводит к росту миграции иммунных клеток и усилению воспаления, а также риску отёков^[27];
3. усиление синтеза гиалуроновой кислоты (в том числе, в легких), которая вместе с тканевой жидкостью образует гидрогель в просвете альвеол, вызывая проблемы с дыханием и обусловливая неэффективность ИВЛ;
4. потенциальное увеличение концентрации тканевого активатора плазминогена, с ростом риска кровотечений;
5. потенциальное повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, вызывающее неврологическую симптоматику.

В исследовании отмечается, что побочными эффектами ИАПФ являются потеря обоняния, сухой кашель и утомляемость, отмечаемые при коронавирусной инфекции^[26].

Академик В.В. Зверев с коллегами (П.О. Шатунова, А.С. Быков, О.А. Свитич), проанализировав межмолекулярные взаимодействия, установили что SARS-CoV-2 более вирулентен вследствие снижения свободной энергии при связывании с АПФ2 (АСЕ2), транспортирующим вирус в клетку-хозяина. Детальное изучение этого фермента, который является рецептором на поверхности различных тканей организма человека и в норме отвечает за превращение ангиотензина II в ангиотензин (1–7), привело учёных к выводу о том, что перспективным терапевтическим направлением при коронавирусной инфекции может оказаться влияние на ренин-ангиотензиновую систему. Дело в том, что рецептор АПФ2 — нетканеспецифичный: он широко распространен в сердце, почках, тонкой кишке, яичках, щитовидной железе, жировой ткани. Он не только регулирует давление, но также подавляет воспаление, преимущественно в лёгочной ткани, участвует в транспорте аминокислот и поддерживает жизнедеятельность микробиома кишечника. Учёные получили предварительные данные об эффективности применения ингибиторов и блокаторов АПФ2 для лечения пациентов с коронавирусной инфекцией^[28].

Учёные подчёркивают, что смертность от COVID-19 повышается в группах пожилых людей (старше 70 лет) и лиц с хроническими заболеваниями (гипертензией, сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми нарушения­ми), принимающих лекарства, ингибирующие рецепторы АПФ. Поскольку АПФ2, расположенный на альвеолярных эпителиальных клетках, служит котранспортером для SARS-CoV-2 в клетки лёгких человека, изучение этого рецептора является ключом для понимания механизма развития COVID-19^[28].

Академик В.В. Зверев, разъясняя механизм действия вакцин от коронавируса и говоря, что они, по идее, должны помогать от всех штаммов, обратил внимание на риск блокирования АПФ2 в результате образования стимулированных вакциной антител на тот участок вируса, который связывается с рецептором АПФ2, поскольку эти же антитела могут взаимодействовать и с этим самым человеческим белком. «А этот рецептор вовсе не для вируса. Он существует для очень важного фермента клеточного, который участвует в нормализации давления», — подчеркнул академик. Он также отметил, что у детей рецепторов АПФ2 очень мало, поэтому они практически не болеют и их вообще не надо вакцинировать: «Таких детей, которые умирают, вообще нельзя вакцинировать ничем и ни от чего. Это дети с тяжелой „хроникой“, с нарушенным здоровьем. Таких детей надо беречь и лечить правильно»^[29].

Группа учёных под руководством академика Зверева изучала роль АПФ2 в ряде патоло­гических и физиологических состояний и установила, что дефицит этого белка способен вызвать тяжелые заболевания органов дыхания и острые патологические респираторные состояния, причём не только при коронавирусной инфекции. Наличие AПФ2 в яичках и тестикулярных со­судах объясняет большую восприимчивость мужчин к COVID-19. Рост риска смертности для мужчин по сравнению с женщинами и для пожилых людей относительно молодых связан с возраст­ными и функциональными особенностями меха­низмов врожденного и адаптивного иммунитета и способностью SARS-CoV-2 вызывать цитокиновый шторм и иммунопатологиче­ские нарушения у пациентов с коронавирусной инфекцией^[28].

Напротив, у лабораторных мышей при массивном отёке легких, гипоксии, гиалинозе и воспали­тельных клеточных инфильтратов, при введении рекомбинантного АПФ2 лёгочная ткань восстанавливалась. АПФ2 также положительно влияет на нереспираторные органы: повышает сократи­тельную способность сердца, предотвращает почечные воспаления, участвует во всасывании аминокислот через тонкий кишечник, регулируя секрецию антимикробных пептидов, влияющих на со­став кишечного микробиома. Концентрация AПФ2 может увеличиваться после ишемического инсульта, что является компенсатор­ной реакцией по устранению избытка Ang1-7^[28].

Создан человеческий рекомбинантный растворимый ангиотензинпревращающий фермент 2 (hrsACE2), который под названием APN01 уже проходит вторую фазу клинических испытаний на способность лечить от пневмонии, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2. Предполагается что APN01, имитируя человеческий АПФ2, позволяет двояко противодействовать болезни. Во-первых, вирус связывается с растворимым АПФ2 / APN01 вместо АПФ2 на клеточной поверхности, что означает, что вирус больше не может заразить клетки. Во-вторых, APN01, действуя как АПФ2, уменьшает вредные воспалительные реакции в лёгких и других органах и защищает их от повреждения^[30][31]