Паранеопластическая пузырчатка
Паранеопласти́ческая пузырча́тка (ПНП) — тяжёлое аутоиммунное заболевание, возникающее на фоне злокачественной опухоли. Его патогенез связан с выработкой аутоантител против различных белков кожи и слизистых оболочек, таких как плакоглобин, десмоглеины и др., что приводит к обширному и жизнеугрожающему поражению этих тканей. Клинические проявления могут развиться как до выявления онкологического диагноза, так и в процессе его лечения или даже в период ремиссии опухоли. В большинстве случаев (около 80 %) заболевание ассоциировано с гематологическими злокачественными процессами и болезнью Кастлемана. Реже оно сочетается с тимомой, лимфомой Ходжкина, макроглобулинемией Вальденстрёма, а также с карциномами, саркомами или меланомой. Важной особенностью является возможность быстрого регресса кожных проявлений и выздоровления после успешного удаления или лечения лежащей в основе опухоли[1].
История
Считается, что ПНП была впервые описана в 1990 году, когда Анхальт и соавторы сообщили о пяти пациентах с фоновыми злокачественными новообразованиями, у которых развились эрозии слизистой оболочки полости рта и буллёзные высыпания на коже. Однако в отечественной литературе уже задолго до этого имелись описания сочетания пузырчатки со злокачественными новообразованиями. Первое такое сообщение было сделано Ю. А. Ашмариным и его коллегами ещё в 1959 году: они описали пациента с неоперабельным раком желудка, у которого спустя несколько месяцев после диагностики опухоли развилась клиническая картина пузырчатки с последовательным поражением конъюнктивы, слизистых оболочек рта, гортани, носоглотки, а затем и кожи. В 1964 году Н. С. Потекаев и соавторы в статье «Злокачественные новообразования и везикуло-буллёзные дерматозы», описав двух больных с листовидной и вульгарной пузырчаткой на фоне рака надгортанника и рака лёгкого, впервые выдвинули гипотезу о возможной патогенетической связи этих состояний, предположив роль опухоли и продуктов её распада в развитии поражений кожи и слизистых. Таким образом, формирование современного представления о ПНП как отдельной нозологической единице, официально описанной в 1990 году, опиралось на более ранние клинические наблюдения и научные предположения, сделанные отечественными исследователями[2][3].
Классификация
Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра, ПНП относится к буллёзным нарушениям кожи при болезнях, классифицированных в других рубриках (L14)[4].
Согласно международной классификации болезней 11-го пересмотра, ПНП относится к буллёзным заболеваниям кожи (B40.2)[5].
Классификация ПНП по фазам течения[6]:
- Фаза прогрессирования (дебют заболевания) в отсутствие глюкокортикостероидной терапии.
- Фаза прогрессирования на фоне проводимой глюкокортикостероидной терапии.
- Фаза медикаментозной ремиссии на фоне высокодозной глюкокортикостероидной терапии.
- Фаза медикаментозной ремиссии на фоне поддерживающей дозы глюкокортикостероидной терапии.
Классификация ПНП по отношению к проводимому лечению[6]:
- Чувствительная к глюкокортикостероидной терапии (в диагнозе не указывать).
- Резистентная к глюкокортикостероидной терапии.
Этиология
Подавляющее большинство случаев ПНП этиологически связано с гематологическими злокачественными процессами (в основном с неходжкинскими лимфомами и хроническим лимфоцитарным лейкозом) и болезнью Кастлемана. Реже заболевание ассоциировано с такими патологиями, как тимома, лимфома Ходжкина и макроглобулинемия Вальденстрёма. Кроме того, в качестве фонового онкологического процесса могут выступать карциномы эпителиального происхождения, саркомы мезенхимального происхождения, а также меланома[1][6].
Развитие ПНП также связано с определённой генетической предрасположенностью, которая варьирует в зависимости от этнической принадлежности. Так, у пациентов европеоидного происхождения выявлена ассоциация с аллелем HLA DRB1*03, а у китайских пациентов — с аллелем HLA-Cw*14[2].
Патогенез
Согласно общепринятой гипотезе, антигены опухолевых клеток индуцируют комбинированный гуморальный и клеточный иммунный ответ, который в конечном итоге приводит к образованию пузырей на слизистых оболочках и других эпителиальных тканях. Патологический процесс чаще всего затрагивает кожные покровы, дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт и щитовидную железу, однако также может наблюдаться вовлечение почек и нервной системы[2].
Патогенез заболевания характеризуется выработкой у пациентов широкого спектра аутоантител против белков семейства плакинов — внутриклеточных компонентов десмосом и гемидесмосом. К этим мишеням относятся энвоплакин, периплакин, антиген буллёзного пемфигоида I, десмоплакин I и II, плектин и альфа-2-макроглобулин-подобный белок. Помимо этого, часто обнаруживаются антитела, характерные для вульгарной пузырчатки (против десмоглеина 3) и листовидной пузырчатки (против десмоглеина 1), а также к другим антигенам, например эпиплакину. Хотя основным классом антител является IgG, в литературе описаны случаи с преобладанием IgA[2].
Современные исследования показывают, что патогенез не ограничивается только гуморальным ответом против десмоглеинов: наряду с акантолизом, вызванным аутоантителами, критически важную роль играет клеточно-опосредованный иммунный ответ. Он проявляется апоптозом кератиноцитов и выраженной Т-клеточной инфильтрацией эпидермиса. Таким образом, полный патогенез заболевания представляет собой сложное взаимодействие гуморальных (антитела к десмоглеинам и другим адгезивным молекулам) и клеточных иммунных реакций, приводящих к разрушению межклеточных связей и гибели эпителиальных клеток[7].
Эпидемиология
ПНП является крайне редким заболеванием, точная распространённость которого неизвестна. В мировой медицинской литературе описано около 500 случаев. Заболевание может встречаться в широком возрастном диапазоне — от 7 до 83 лет, однако наиболее часто поражает пациентов в возрасте от 45 до 70 лет. Тем не менее оно также описано у детей и подростков. По данным эпидемиологических наблюдений, мужчины страдают от ПНП чаще, чем женщины. Чёткой расовой предрасположенности к развитию данного синдрома не выявлено, однако некоторые этнические особенности течения болезни существуют. Например, у пациентов китайского и корейского происхождения паранеопластическая пузырчатка статистически значимо чаще ассоциируется с болезнью Кастлемана[2].
Диагностика
Клиническая картина
ПНП почти всегда начинается с поражения слизистых оболочек. Ранними признаками являются болезненные эрозии и тяжёлый стоматит, возникающие из-за образования пузырей и везикул, что морфологически схоже с вульгарной пузырчаткой. Поражения часто прогрессируют, захватывая красную кайму губ, язык, ротоглотку, носоглотку и пищевод, а также могут затрагивать конъюнктиву и промежность. Выраженные эрозии с образованием корок и язв на языке, губах и нёбе иногда напоминают синдром Стивенса — Джонсона или многоформную эритему. Кожные проявления заболевания обычно носят диффузный характер и отличаются значительным полиморфизмом, развиваясь, как правило, после появления симптомов со стороны слизистых. Клиническая картина может включать зудящие красно-фиолетовые папулы, мишеневидные эритематозные бляшки, диффузную эритему, вялые эрозивные пузыри и распространённую эксфолиативную эритродермию. Это клиническое многообразие, вероятно, обусловлено широким спектром возможных аутоантител. У одного пациента могут одновременно наблюдаться разные формы кожных поражений, а также происходить трансформация одних морфологических элементов в другие. Важным дифференциальным признаком, помогающим отличить ПНП от вульгарной пузырчатки, является наличие пузырей и высыпаний по типу многоформной эритемы на ладонях и подошвах, которые при вульгарной пузырчатке обычно не поражаются[6][8].
Заболевание также характеризуется вовлечением других типов эпителия внутренних органов. Часто наблюдается поражение лёгких, проявляющееся одышкой, сухим кашлем, обструктивной болезнью лёгких или вторичной пневмонией, с риском быстрого прогрессирования в облитерирующий бронхиолит, что ассоциировано с высокой летальностью. Глазные проявления встречаются у большинства пациентов и могут приводить к необратимой слепоте, проявляясь псевдомембранозным конъюнктивитом с прогрессирующим рубцеванием, эрозиями и язвами конъюнктивы или роговицы. Описаны случаи вовлечения желудочно-кишечного тракта, щитовидной железы и почек. У части пациентов отмечается значительная мышечная слабость, причём у пациентов с сопутствующей тимомой миастенические симптомы встречаются чаще[8].
Лабораторные исследования
ПНП характеризуется выработкой аутоантител против следующих антигенов: десмоглеин 1, десмоглеин 3, десмоплакин 1, десмоплакин 2, антиген буллёзного пемфигоида 1, энвоплакин, эпиплакин, периплакин и альфа-2-макроглобулин-подобный-1 антиген, которые выявляются в крови методами иммунопреципитации или иммуноблотинга[8].
При гистологическом исследовании везикулёзных элементов выявляются наиболее характерные признаки. Поражения слизистой оболочки рта и кожи демонстрируют вариабельные изменения: некроз эпидермиса, надбазальный акантолиз, дискератотические кератиноциты, вакуолярный дерматит и лимфоцитарный экзоцитоз. Зачастую в одном образце присутствует лишь один из этих паттернов. Даже на ранних стадиях поражения может наблюдаться выраженное воспаление. Некоторые кожные поражения могут быть полностью лишены акантолиза. Надбазальный акантолиз приводит к образованию щелей и феномену «надгробий» (клетки базального слоя остаются прикреплёнными к дерме под щелью), что гистологически неотличимо от картины вульгарной пузырчатки. Отличительной, хотя и не строго патогномоничной, чертой ПНП является дискератоз. Это постоянный признак, но количество дискератотических кератиноцитов варьирует. Их можно обнаружить на всех уровнях эпидермиса, особенно в зонах акантолиза, а также в кожных придатках. Некротические кератиноциты присутствуют примерно в половине случаев и могут становиться конфлюэнтными, приводя к некрозу эпидермиса на всю его толщину. Изменения в дерме включают поверхностный периваскулярный инфильтрат переменной интенсивности, состоящий преимущественно из лимфоцитов. Как и на слизистой рта, воспалительный инфильтрат в коже может иметь лихеноидный характер. На ранних стадиях в очагах присутствует отёк сосочкового слоя дермы, тогда как в более старых элементах может наблюдаться слабый дермальный фиброз[2].
При проведении прямой иммунофлюоресценции в типичных случаях выявляется отложение IgG и компонента комплемента C3 в межклеточных пространствах эпидермиса, часто по сетчатому типу. Также характерным для ПНП может быть наличие гранулярных или линейных отложений IgG и C3 вдоль базальной мембраны на границе дермы и эпидермиса. В значительном проценте случаев (по некоторым данным, до половины) результат исследования может быть отрицательным[6][8].
Реакция непрямой иммунофлюоресценции демонстрирует наличие в сыворотке пациента циркулирующих антител, направленных против межклеточных белков многослойного плоского или переходного эпителия. Наиболее специфичным субстратом для диагностики является ткань мочевого пузыря крысы, богатая белками плакинового семейства. Использование этого субстрата при данном исследовании считается особенно полезным для дифференциальной диагностики ПНП от вульгарной или листовидной пузырчатки[8].
Инструментальные исследования
Компьютерная томография органов грудной и брюшной полости необходима для выявления опухолевого процесса, который вызывает развитие ПНП[2].
При подозрении на опухолевый процесс в желудочно-кишечном тракте необходимо проведение эзофагогастродуоденоскопии и колоноскопии[2].
Диагностические критерии
Для диагностики ПНП существуют критерии, разделённые на большие и малые. Для установления диагноза необходимо наличие либо трёх больших критериев, либо двух больших и двух малых критериев[8].
| Категория критериев | Критерии |
|---|---|
| Большие | 1. Полиморфные высыпания на коже и слизистых. |
| 2. Наличие сопутствующей злокачественной опухоли. | |
| 3. Специфичный паттерн аутоантител в сыворотке, определяемый методом иммунопреципитации. | |
| Малые | 1. Наличие акантолиза при гистологическом исследовании. |
| 2. Отложение иммуноглобулинов в межклеточных пространствах и вдоль базальной мембраны при прямой иммунофлюоресценции. | |
| 3. Положительная непрямая иммунофлюоресценция на эпителии мочевого пузыря крысы. |
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика ПНП проводится со следующими заболеваниями[2]:
- буллёзный пемфигоид;
- синдром Стивенса — Джонсона;
- буллёзный эпидермолиз;
- многоформная эритема;
- красный плоский лишай;
- листовидная пузырчатка;
- вульгарная пузырчатка.
Осложнения
Частым и серьёзным осложнением ПНП является поражение глаз с риском необратимой потери зрения. Жизнеугрожающим состоянием считается развитие облитерирующего бронхиолита, ведущего к дыхательной недостаточности. Обширные эрозии кожи и слизистых вызывают значительные потери жидкости и электролитов, дегидратацию и нарушения метаболизма. Нарушение барьерной функции резко повышает риск инфекций и сепсиса, особенно на фоне иммуносупрессивной терапии. Болезненные язвы в полости рта приводят к хроническому нарушению питания[8].
Лечение
Лечение ПНП остаётся сложной задачей, и общепринятых протоколов не существует. Основополагающим принципом является максимально ранняя диагностика и терапия основного злокачественного заболевания. При солидных опухолях рекомендуется хирургическая резекция, а инфузия высоких доз внутривенного иммуноглобулина до и после операции может снизить риск осложнений. Целью медикаментозной терапии является подавление иммунного ответа и воспаления. Первой линией лечения считаются системные глюкокортикостероиды в высоких дозах. При недостаточной эффективности или прогрессировании заболевания к терапии добавляют другие иммуносупрессанты, такие как азатиоприн или микофенолата мофетил. В лечении, особенно при лимфопролиферативных заболеваниях, также применяются препараты, нацеленные на B-клетки и аутоантитела, например, ритуксимаб и алемтузумаб. Другие используемые препараты включают циклоспорин, циклофосфамид, плазмаферез и внутривенный иммуноглобулин. Кожные поражения могут реагировать на лечение быстрее, в то время как поражения слизистых оболочек часто оказываются устойчивыми[8].
Крайне важным компонентом терапии является интенсивный местный уход за ранами для профилактики инфекций, потери жидкости и электролитов, а также для ускорения заживления. Рекомендуется использование стерильных очищающих процедур, увлажняющих окклюзионных повязок (включая серебросодержащие), топических анальгетиков и глюкокортикостероидов. При болезненных эрозиях полости рта применяют гели с кортикостероидами и обезболивающие ополаскиватели. В случае нарушения питания из-за поражения полости рта может потребоваться установка назогастрального зонда и белковые добавки. Пациенты с обширными поражениями требуют междисциплинарного подхода с привлечением специалистов по лечению ожогов, онкологов, офтальмологов, инфекционистов и других врачей для контроля экстракутанных проявлений, вторичных инфекций и побочных эффектов длительной иммуносупрессивной терапии[8].
Прогноз
Даже при адекватном лечении прогноз при ПНП неблагоприятный. Летальность является высокой в дебюте заболевания, достигая 90 %. Основными причинами смерти являются инфекционные осложнения на фоне обширного поражения кожи и иммуносупрессивной терапии, прогрессирование основного злокачественного заболевания и развитие облитерирующего бронхиолита. Наиболее благоприятный прогноз обычно связан с менее агрессивными или полностью резектабельными опухолями. Факторами, ассоциированными с худшим исходом, считаются наличие некроза кератиноцитов при гистологическом исследовании биоптата кожи, а также клиническая картина, напоминающая многоформную эритему, особенно в сочетании с обширными поражениями слизистых и кожи на момент постановки диагноза. Наличие аутоантител к энвоплакину, развитие облитерирующего бронхиолита, а также токсико-эпидермальный некролиз-подобный или буллёзно-пемфигоидный варианты течения заболевания коррелируют с повышенным риском летального исхода[8].
Диспансерное наблюдение
Динамическое диспансерное наблюдение за пациентами с ПНП проводится с привлечением профильных специалистов: пульмонолога, офтальмолога, гастроэнтеролога и оториноларинголога — по соответствующим показаниям. Крайне важным является тесное междисциплинарное взаимодействие с онкологической службой для комплексного ведения основного заболевания. Всем пациентам с ПНП рекомендуется консультация диетолога для коррекции нутритивного статуса и профилактики нарушений питания[2].
Профилактика
Не разработана.
Примечания
Литература
- Ермолаева С. В., Хамаганова И. В., Бобров М. А., и др. Паранеопластическая пузырчатка: проблемы диагностики // Клиническая дерматология и венерология. — 2023. — Т. 22, № 5. — С. 595—600. — doi:10.17116/klinderma202322051595.
- Волкова М. А., Кичигина М. Ю., Потекаев Н. С., и др. Паранеопластическая пузырчатка — редкое аутоиммунное осложнение при хроническом лимфолейкозе // Онкогематология. — 2007. — № 1. — С. 24—30. — doi:10.17650/1818-8346-2007-0-1-24-30.
- Карамова А. Э., Знаменская Л. Ф., Нефёдова М. А., и др. Паранеопластическая пузырчатка: особенности клиники и диагностики // Вестник дерматологии и венерологии. — 2024. — Т. 100, № 4. — С. 85—93. — doi:10.25208/vdv16784.
