Пемфигоид беременных

Заболевание впервые описал Дж. Милтон в 1872 году, обозначив его как «гестационный герпес» из-за герпетиформного вида волдырей. Несмотря на название, заболевание не связано с вирусом герпеса^[1][4]. Впоследствии термин был изменён на «пузырчатку беременных»^[4].

ПБ представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система матери продуцирует антитела класса IgG против белков:

• BP180 (буллёзный пемфигоидный антиген массой 180 кДа, также известный как коллаген XVII, BPAG2) — трансмембранный гемидесмосомальный гликопротеин, экспрессируемый в базальной мембране кожи, плаценте и плодных оболочках;
• BP230 (BPAG1) — внутриклеточный белок, участвующий в организации цитоскелета и связывании его с гемидесмосомами.

Нормальная экспрессия белков BP180 и BP230 в плацентарной ткани в сочетании с аберрантной экспрессией молекул HLA II класса на трофобласте приводит к нарушению иммунной толерантности.

Развитие заболевания тесно связано с материнскими антигенами главного комплекса гистосовместимости II класса, преимущественно с гаплотипами HLA-DR3 и HLA-DR4, которые выявляются у большинства пациенток с ПБ и считаются ключевым фактором предрасположенности к ПБ,

Заболевание может развиться в любом триместре беременности, начиная с 9-й недели гестации, а также в течение первой недели послеродового периода. Наиболее часто манифестация наблюдается во втором и третьем триместрах. ПБ склонна к рецидивам и может протекать более тяжело при повторных беременностях.

Иногда возникновение пузырчатки беременных связывают с трофобластическими опухолями — пузырным заносом и хориокарциномой, развитие которых обусловлено дублированием отцовского гаплоидного генома^[1].

ПБ ассоциирован с аутоиммунной болезнью Грейвса у матери^[2].

Включают:

• генетическая предрасположенность: наличие гаплотипов HLA-DR3 и HLA-DR4;
• гормональные колебания: описаны обострения заболевания во время менструаций и при приёме оральных контрацептивов после родов;
• трофобластические опухоли (пузырный занос, хориокарцинома);

Основную роль в патогенезе ПБ играет продукция аутоантител IgG1 против BP180 и BP230. Основным источником иммунного ответа является плацента. В норме трофобласты не экспрессируют молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса, однако при ПБ наблюдается их аберрантная экспрессия на клетках трофобласта и амниохорионических стромальных клетках. Это позволяет презентировать белок BP180 материнской иммунной системе как чужеродный антиген. В результате происходит активация В-лимфоцитов и выработка специфических IgG, которые обладают двойной активностью:

• связываются с плацентой и вызывают воспалительные изменения в зоне прикрепления хориона;
• перекрёстно реагируют с теми же антигенами в базальной мембране кожи матери, вызывая развитие кожных проявлений заболевания.

Связывание антител с BP180 и BP230 приводит к активации системы комплемента с последующим отложением компонента C3 в дермо-эпидермальном соединении. Это вызывает хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов, их дегрануляцию и высвобождение протеаз. Конечным результатом становится разрушение структур базальной мембраны и формирование субэпидермальных пузырей, характерных для заболевания.

Дополнительное значение имеют гормональные факторы. Считается, что колебания уровня половых гормонов могут усиливать аутоиммунный процесс, что объясняет обострения во время менструаций и в послеродовом периоде.

При гистологическом исследовании ПБ изменения зависят от стадии заболевания. На предбуллёзной стадии выявляется выраженный папиллярный и дермальный отёк с периваскулярными инфильтратами, представленными преимущественно лимфоцитами, гистиоцитами и большим количеством эозинофилов, реже встречаются нейтрофилы; возможны признаки спонгиоза и базального некроза кератиноцитов. На буллёзной стадии определяется субэпидермальное расщепление с формированием пузырей, содержимое которых обогащено эозинофилами. В дерме сохраняются периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты с выраженным эозинофильным компонентом^[4][5].

Заболеваемость оценивается примерно как 1 случай на 40 000—60 000 беременностей. Заболевание встречается во всех регионах мира и не имеет связи с этнической принадлежностью. Средний возраст заболевших женщин составляет 26—32 года (диапазон 17—41 год)^[1][6]. ПБ может возникать как у первородящих, так и у повторнородящих женщин, но в ряде случаев преобладают повторнородящие^[4]. Большинство случаев начинается во втором или третьем триместре беременности. Рецидивы при последующих беременностях встречаются часто — по разным данным у 33—50 % женщин. При этом течение заболевания обычно более тяжёлое и начинается раньше^[5].

Основной симптом — интенсивный зуд, который иногда предшествует кожным проявлениям и может оставаться единственным проявлением заболевания^[2]. Зудящие эритематозные и уртикарные элементы появляются в области пупка и на дистальных отделах конечностей. Высыпания имеют кольцевидные или полициклические очертания и могут напоминать многоформную эритему или экзематозные поражения. В виде уртикарных папул и бляшек они постепенно распространяются на кожу груди, живота и бёдер. Через 2-3 дня на их поверхности или по периферии формируются сгруппированные везикулы, которые могут сливаться в напряжённые буллы с серозным, реже гнойным содержимым. В редких случаях поражаются лицо и слизистая оболочка ротовой полости. Симптом Никольского отрицательный^[1][7].

В большинстве случаев клиническое течение доброкачественное: длительность сыпи составляет от 4—6 недель до нескольких месяцев с момента начала. Иногда возникают сопутствующие общие симптомы, например, усталость, субфебрильная температура, озноб и стресс. Проявления могут возникнуть сразу после родов, но обычно регрессируют в течение 4 недель^[2].

У 75 % женщин возможно повторное появление элементов сыпи при последующих беременностях, причём течение заболевания становится более тяжёлым и начинается раньше. У 25 % пациенток наблюдаются обострения вне беременности — во время менструации или при приёме оральных контрацептивов^[3].

В 5—10 % случаев у новорождённых от матерей с ПБ выявляется преходящая уртикарная или везикулёзная сыпь, связанная с трансплацентарной передачей материнских IgG-антител к базальной мембране. Такая сыпь самостоятельно исчезает в течение трёх недель^[1].

• Клинический анализ крови — может выявляться периферическая эозинофилия, повышение скорости оседания эритроцитов^[8].
• Гистологическое исследование поражённых участков кожи^[4].
• Иммунофлуоресцентные методы — прямая иммунофлуоресценция является «золотым стандартом» диагностики. Обнаруживается линейное отложение C3 в области кожно-эпидермального соединения, а также IgG (в 25—50 % случаев). Проба может оставаться положительной в течение нескольких месяцев или лет после клинической ремиссии. Непрямая иммунофлуоресценция — выявляет циркулирующие антитела IgG к базальной мембране кожи^[2][4].
• Иммуноферментный анализ — позволяет выявить антитела IgG к BP180. Уровень анти-BP180 коррелирует с тяжестью течения и может оставаться повышенным после родов или во время последующих беременностей даже без клинических проявлений^[3][8].
• Иммуноблоттинг — применяется для выявления антител к BP180^[8].
• Иммуногистохимическое исследование — выявляет линейное отложение C4d вдоль базальной мембраны. Метод применяется дифференциальной диагностики ПБ от других дерматозов беременности^[5].
• HLA-типирование — у 45 % пациенток с ПБ выявляются антигены HLA-DR3 или DR4^[8].

Не применяется.

Включает:

• атопический дерматит беременных,
• полиморфный дерматоз беременных,
• внутрипечёночный холестаз беременных,
• инфекция, вызванная вирусом герпеса,
• крапивница,
• реакция гиперчувствительности к лекарственным препаратам,
• контактный дерматит и другие экземы,
• розовый отрубевидный лишай,
• разноцветный отрубевидный лишай,
• дрожжевой фолликулит, а также другие типы фолликулита,
• милиария,
• чесотка^[2],
• вульгарная пузырчатка,
• буллёзный пемфигоид,
• герпетиформный дерматит Дюринга,
• линейный дерматит,
• буллёзные высыпания при системной красной волчанке,
• токсикодермия,
• многоформная экссудативная эритема,
• ветряная оспа^[9],
• рубцовый пемфигоид,
• импетиго^[4],
• пустулёзный псориаз^[8].

Заболевание может сопровождаться рядом осложнений, затрагивающих как женщину, так и плод. Для матери основными проблемами являются выраженный зуд, который может быть изнурительным и существенно снижать качество жизни, а также риск присоединения вторичной бактериальной инфекции кожи. Последняя способна приводить к формированию рубцов и утяжелять течение заболевания. Дополнительные трудности связаны с необходимостью применения системных глюкокортикоидов: длительная терапия может повышать вероятность преждевременного разрыва плодных оболочек, преэклампсии, венозной тромбоэмболии, пиелонефрита и внутриутробной гибели плода^[4][6].

Для плода и новорождённого наибольшую клиническую значимость имеют преждевременные роды и задержка внутриутробного развития, которые встречаются чаще при тяжёлом течении пузырчатки беременных^[4]. В ряде случаев аутоантитела матери способны проникать через плаценту и вызывать у новорождённого появление пузырей на коже, что наблюдается примерно в 10 % случаев. Эти изменения носят временный характер и самостоятельно исчезают в течение первых трёх-четырёх месяцев жизни по мере элиминации материнских антител^[6].

Основными целями лечения ПБ являются облегчение зуда, подавление образования новых волдырей и профилактика осложнений. Тактика лечения зависит от тяжести заболевания^[4][8].

При лёгком течении применяются местные глюкокортикоиды умеренной или высокой степени активности в сочетании с пероральными антигистаминными препаратами. Безопасными во время беременности считаются лоратадин, цетиризин, левоцетиризин, а также антигистаминные препараты первого поколения, например, дифенгидрамин и хлорфенирамин^[4][8]. Дополнительно рекомендованы немедикаментозные меры: прохладные компрессы, ванны, использование хлопковой одежды и увлажняющих средств для снижения раздражения кожи^[8].

При тяжёлом течении требуется системная терапия. Наиболее часто назначают пероральные глюкокортикоиды (преднизолон)^[4].

При отсутствии эффекта от стандартного лечения или при сохраняющихся симптомах после родов применяются дополнительные методы: азатиоприн, циклоспорин, дапсон, внутривенный иммуноглобулин, плазмаферез или иммуносорбция. В тяжёлых и рефрактерных случаях возможно использование стероидсберегающих биологических препаратов (дупилумаб, ритуксимаб)^[4][8].

Прогноз ПБ в целом благоприятный. Заболевание обычно разрешается самостоятельно в течение нескольких недель или месяцев после родов. Однако нередки рецидивы при последующих беременностях (35—50 % случаев), которые обычно протекают тяжелее и начинаются раньше; обострения возможны во время родов, менструаций или при приёме гормональных контрацептивов^[2][4].

Для плода отмечен повышенный риск преждевременных родов и рождения детей с низкой массой тела. У 5—10 % новорождённых возможно временное появление пузырей, которые проходят в течение первых месяцев жизни по мере выведения материнских антител. У женщин, перенёсших заболевание, в дальнейшем повышается вероятность развития аутоиммунных нарушений, в частности болезни Грейвса^[4][8].

Наблюдение беременной у врача-дерматовенеролога, акушера-гинеколога. Наблюдение новорождённого неонатологом и в дальнейшем педиатром^[4].