Линейный IgA-зависимый буллёзный дерматоз
Лине́йный IgA-зави́симый буллёзный дермато́з (ЛАБД, лине́йный IgA-зави́симый дермато́з, лине́йный IgA буллёзный дермато́з) — редкое аутоиммунное заболевание кожи и слизистых оболочек, характеризующееся образованием субэпидермальных пузырей и линейным отложением иммуноглобулина А вдоль базальной мембраны[1][2]. Заболевание может возникать как у детей, так и взрослых. У детей заболевание известно как хроническая буллёзная болезнь детского возраста и обычно имеет доброкачественное течение. У взрослых известно как собственно линейный IgA-зависимый буллёзный дерматоз[3]. У пациентов более зрелого возраста развитие заболевания связано с приёмом лекарственных препаратов. Также описаны случаи ассоциации ЛАБД с воспалительными заболеваниями кишечника и злокачественными новообразованиями[1]. Диагноз устанавливается на основании клинической картины, гистологического исследования кожи и иммунофлуоресцентных методов диагностики[4].
Этиология
Основным звеном в развитии ЛАБД является образование циркулирующих аутоантител класса IgA к структурам зоны базальной мембраны, главным образом против антигена буллёзного пемфигоида 2 (BPAG2, BP180). Наиболее изученными мишенями являются его фрагменты молекулярной массы 97 кДа и 120 кДа, образующиеся в результате протеолитического расщепления внеклеточного домена белка.
Заболевание может быть идиопатическим или индуцированным внешними факторами.
Лекарственно-индуцированный ЛАБД чаще встречается у взрослых пациентов. Наиболее типичным провоцирующим фактором является ванкомицин. Помимо него, заболевание может провоцироваться широким спектром препаратов:
- антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды, ампициллин, амоксициллин + клавулановая кислота, моксифлоксацин, триметоприм-сульфаметоксазол;
- нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак, напроксен и др.);
- ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл);
- литий, циклоспорин, фенитоин, вальпроевая кислота, амиодарон, аллопуринол, аторвастатин, фуросемид, глибенкламид, верапамил;
- иммуномодуляторы: интерферон-α, интерлейкин-2, гамма-интерферон, инфликсимаб;
- соматостатин и его аналоги;
- йодсодержащие контрастные вещества;
- ацетаминофен;
- различные противосудорожные средства (вигабатрин).
ЛАБД также может выступать как паранеопластический процесс. Заболевание описано у пациентов с лимфопролиферативными нарушениями (болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, хронический лимфоцитарный лейкоз, ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома), а также с солидными опухолями: рак толстой кишки, желудка, пищевода, поджелудочной железы, мочевого пузыря, почек, молочной и щитовидной железы, матки, простаты; множественная миелома, плазмоцитома, красная полицитемия, эккринная и метастатическая карцинома, глазная меланома, плоскоклеточная карцинома пищевода, забрюшинная карцинома, метастатическая гипернефрома, гидатидиформная родинка.
ЛАБД связывают с воспалительными заболеваниями кишечника, преимущественно язвенным колитом, реже с болезнью Крона. Имеются сообщения о связи ЛАБД с псориазом, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, дерматомиозитом, рассеянным склерозом, IgA-нефропатией, хроническим гепатитом, полимиалгией ревматической, болезнью Лайма.
Заболевание может развиваться после перенесённых инфекций, включая вирус ветряной оспы, вирус опоясывающего лишая, респираторные инфекции, герпетические вирусы, туберкулёз, бруцеллёз, брюшной тиф, а также после вакцинации (например, против гриппа, COVID-19, вируса папилломы человека). Описаны случаи возникновения заболевания после воздействия ультрафиолетового излучения, химических веществ, а также в редких случаях — после трансплантации стволовых клеток.
Обнаружена ассоциация заболевания с определёнными HLA-аллелями (HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DQ2, HLA-Cw7), а также с фактором некроза опухоли-2. Это указывает на возможный вклад генетической предрасположенности в развитие идиопатической и детской формы ЛАБД.
Патогенез
Патогенез ЛАБД основан на аутоиммунном процессе с образованием циркулирующих антител класса IgA, преимущественно IgA1, которые линейно откладываются вдоль зоны базальной мембраны. Основной мишенью выступает трансмембранный белок BP180, обеспечивающий прочное прикрепление эпидермиса к дерме. Его внеклеточный домен подвергается протеолитическому расщеплению, в результате чего образуются антигенные фрагменты молекулярной массы 97 кДа и 120 кДа. Именно к этим структурам наиболее часто направлены аутоантитела при ЛАБД.
В некоторых случаях выявляются антитела к другим компонентам дермо-эпидермального соединения: BP230, антигену LAD-285, коллагену VII, а также ламинину-332 и ламинину γ1. При лекарственно-индуцированном варианте заболевания, в частности при приёме ванкомицина, основной мишенью может быть коллаген VII. У пациентов с антителами к ламинину-332 заболевание может протекать с выраженным поражением слизистых оболочек.
Связывание IgA-антител с компонентами зоны базальной мембраны инициирует активацию системы комплемента по альтернативному пути, что приводит к хемотаксису и активации нейтрофилов. Нейтрофилы и другие воспалительные клетки инфильтрата выделяют протеолитические ферменты, включая эластазу и коллагеназу, которые повреждают структуры дермо-эпидермального соединения. В результате разрушается адгезивный комплекс между эпидермисом и дермой, что приводит к формированию субэпидермальных пузырей.
Помимо гуморальных факторов, в патогенезе могут участвовать и клеточные механизмы, связанные с активацией различных звеньев иммунной системы. Считается, что лекарственные препараты способны выступать в роли гаптенов, формируя комплексы с белками, которые распознаются иммунной системой как чужеродные и запускают образование аутоантител. У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника предполагается аномальная продукция IgA в слизистой оболочке кишечника, способствующая развитию патологического иммунного ответа.
Гистологическая картина
При гистологическом исследовании кожи при ЛАБД выявляется субэпидермальное образование пузырей с преимущественно нейтрофильным инфильтратом. На ранних стадиях заболевания нейтрофилы локализуются в сосочковом слое дермы, формируя микроабсцессы, что затрудняет дифференциальную диагностику с герпетиформным дерматитом. В дальнейшем в инфильтрат могут вовлекаться мононуклеарные клетки и эозинофилы, что делает картину сходной с буллёзным пемфигоидом[3][5]
Для ЛИБД патогномоничным является линейное отложение IgA в зоне базальной мембраны. Существуют два гистопатологических подтипа заболевания, которые классифицируются по локализации отложения IgA. Наиболее распространённым вариантом является подтип, при котором IgA откладывается в области светлой пластинки, за которым следует вариант, при котором IgA откладывается в области тёмной пластинки[6].
Эпидемиология
ЛАБД — редкое аутоиммунное буллёзное заболевание. Заболеваемость колеблется от 0,2 до 2,3 случаев на 1 000 000 населения в год[6]. Сообщается о незначительном преобладании женщин (соотношение женщин и мужчин 1,6:1)[5]. ЛАБД может возникать в любом возрасте, при этом средний возраст начала заболевания у взрослых приходится на два отдельных периода: подростковый возраст и начало взрослой жизни, а второй период — на шестое десятилетие жизни. У детей заболевание обычно начинается в «дошкольном возрасте» (в среднем в 4,5 года)[6].
Диагностика
Клиническая картина
Клинические проявления ЛАБД отличаются значительным полиморфизмом. Первичные элементы представлены везикулами и напряжёнными буллами с прозрачным или геморрагическим содержимым, возникающими на неизменённой или эритематозной коже. Высыпания могут группироваться и образовывать гирляндоподобные или кольцевидные фигуры. Наряду с пузырно-буллёзными элементами встречаются папулы, уртикарные бляшки, эрозии и геморрагические корки[3][7].
У детей заболевание известно как хроническая буллёзная болезнь детского возраста[3]. Наиболее характерным считается формирование кольцевидных эритематозных очагов, по периферии которых располагаются новые пузыри, создавая вид «нитей жемчуга» или «короны из драгоценных камней». Высыпания локализуются преимущественно на животе, пояснице, бёдрах, в паховой и аногенитальной области, а также вокруг глаз и рта[6]. Детская форма в большинстве случаев проходит самостоятельно к периоду полового созревания[2].
У взрослых поражения, как правило, более распространённые и вовлекают туловище, разгибательные поверхности конечностей, лицо, волосистую часть головы и гениталии. Клиническая картина может напоминать буллёзный пемфигоид или герпетиформный дерматит, что затрудняет диагностику. Взрослая форма обычно сопровождается сильным зудом и различными поражениями кожи, которые могут представлять собой кольцевидные папулы, везикулы, напряжённые буллы, эритему, крапивничные бляшки и/или эрозии. Возможно образование рубцов[2][6].
Возможно также вовлечение в патологический процесс слизистых оболочек любой локализации. Наиболее часто поражаются полость рта и конъюнктива, реже — глотка, гортань, трахея, пищевод, бронхи и половые органы[7]. Поражения полости рта включают проявляются болезненными эрозиями, везикулами, язвами, эритематозными пятнами. Также может наблюдаться десквамативный гингивит или эрозивный хейлит. Поражения полости рта могут предшествовать поражениям кожи[5].
И дети, и взрослые часто жалуются на жжение, ощущение песка в глазах или выделения из глаз. При офтальмологическом обследовании могут выявляться субконъюнктивальный фиброз, сужение глазных щелей, образование симблефарона и рубцовый энтропион с трихиазом[5].
Течение заболевания варьирует от относительно лёгких форм до тяжёлых, имитирующих токсический эпидермальный некролиз. Лекарственно-индуцированные варианты, особенно связанные с применением ванкомицина, протекают тяжелее спонтанных, сопровождаются быстрым распространением поражений и могут быть жизнеугрожающими[5][6].
Описаны и атипичные формы заболевания, включая экзематозный, морбиллиформный, узловатый зудящий, имитирующий крапивницу, и себорейный дерматитоподобный варианты[6]. Как взрослая, так и детская форма LABD может варьировать симптоматически от полностью бессимптомной до проявлений лёгкого или сильного зуда или жжения[6].
Лабораторная диагностика
Золотым стандартом диагностики ЛАБД является прямая иммунофлуоресценция, выявляющая линейные отложения IgA вдоль базальной мембраны[8]. В отдельных случаях дополнительно фиксируются IgG, IgM или компоненты комплемента C3[3].
Непрямая иммунофлуоресценция выявляет циркулирующие IgA-аутоантитела, положительный результат регистрируют у 30-70 %[7]. Выделяют два подтипа[6]:
- При подтипе с поражением светлой пластинки (lamina lucida) антитела фиксируются на эпидермальной стороне;
- при подтипе с поражением тёмной пластинки (lamina densa) — на дермальной стороне.
Дополнительно применяются иммуноблоттинг и иммуноэлектронная микроскопия. Иммуноэлектронная микроскопия — определяет область фиксации IgA в зоне базальной мембраны (в светлой или тёмной пластинке). Используется в сложных диагностических случаях, когда требуется дифференциация с другими аутоиммунными буллёзными дерматозами[3].
Конфокальная микроскопия позволяет определить пузыри и уровень их расположения, а также инфильтрат[3].
Пациентам с нетипичными проявлениями заболевания могут быть назначены дополнительные исследования[5]:
- бактериологический посев содержимого пузыря и окраска по Граму — для исключения буллёзного импетиго;
- цитологическое исследование на клетки Тцанка— для исключения герпесвирусной инфекции.
Инструментальная диагностика
Ультразвуковое дермосканирование выявляет субэпидермальные пузыри, отёк и инфильтрацию окружающих тканей[3].
Дифференциальная диагностика
Включает:
- герпетиформный дерматит Дюринга,
- буллёзный пемфигоид,
- буллёзный эпидермолиз,
- приобретённое буллёзное импетиго,
- распространённая пузырчатка,
- многоформная экссудативная эритема,
- токсический эпидермальный некролиз[6],
- красный плоский лишай,
- пемфигоид слизистых оболочек,
- лихеноидная лекарственная реакция,
- аллергический контактный дерматит[2],
- паранеопластическая пузырчатка[5].
Лечение
Основным методом терапии является применение дапсона. Улучшение состояния обычно наблюдается в течение 48-72 часов после начала приёма препарата. Альтернативой дапсону служат сульфапиридин или сульфасалазин, которые используют при непереносимости дапсона или в случаях, когда он недоступен[2][6].
При лёгком течении заболевания возможно применение местных глюкокортикоидов (например, бетаметазон и клобетазол). У детей для терапии могут использоваться пероральные антибиотики (пенициллин или эритромицин). Системные глюкокортикоиды (преднизолон) назначаются при тяжёлом или резистентном к терапии течении. В случаях лекарственно-индуцированной формы заболевания достаточно отмены препарата, вызвавшего реакцию[4][5].
При неэффективности стандартной терапии могут применяться тетрациклиновые антибиотики, эритромицин, сульфаниламиды, колхицин, никотинамид, микофенолата мофетил, азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин и методы иммуноадсорбции[9]. В отдельных случаях положительный эффект наблюдался при использовании ритуксимаба, дупилумаба и омализумаба. Эффективной также может быть комбинация тетрациклина и ниацинамида[2][5].
Поражения кожи не требуют специального вмешательства, если буллы не повреждены. Разорванные буллы и эрозии рекомендуется обрабатывать местными антисептиками, например мупироцином, и закрывать стерильными повязками[5]
Прогноз
Прогноз заболевания в целом благоприятный. У 30—60 % взрослых пациентов развивается спонтанная ремиссия, как правило, после нескольких лет активного течения болезни. У детей заболевание обычно проходит самостоятельно в течение 2—4 лет после начала. Лекарственно-индуцированная форма заболевания также имеет благоприятный прогноз: ремиссия обычно наступает в течение 2—6 недель после отмены провоцирующего препарата[6].
Диспансерное наблюдение
Наблюдение у врача-дерматовенеролога, офтальмолога[5].
Профилактика
Специфических мер профилактики не разработано.
