Болезнь Данона

В 1981 году Морис Данон впервые описал заболевание, проведя гистологическое исследование мышечной ткани двух мальчиков с кардиомиопатией, скелетной миопатией и когнитивной дисфункцией. Он обнаружил накопление гликогена, схожее с таковым при болезни Помпе, и классифицировал это состояние как болезнь лизосомального накопления гликогена типа IIb. Позднее, в 2000 году был идентифицирован генетический дефект, связанный с этим заболеванием, — мутации в гене, кодирующем лизосом-ассоциированный мембранный белок 2 (LAMP2), который является важным компонентом лизосомальной мембраны^[2].

Распространённость болезни Данона остаётся неизвестной. Предполагается, что заболевание может встречаться в любых этнических группах. В исследованиях, посвящённых ГКМП, БД была выявлена у 4 % пациентов^[3].

БД чаще диагностируется в странах с широкой доступностью генетического скрининга, включающего анализ гена LAMP2 в кардиологических панелях. К таким странам относятся США, Австралия, Израиль, Финляндия, Швеция, Франция, Италия, Великобритания, Греция и Китай. Мутации в гене LAMP2 выявляются у 1-5 % пациентов с ГКМП. Учитывая, что распространённость ГКМП среди молодого взрослого населения составляет 2 случая на 1000 человек, предполагается, что минимальная распространённость БД в европейской популяции составляет от 2 до 6 случаев на 100 тысяч населения^[2].

БД наследуется по Х-сцепленному доминантному типу. Основной причиной БД является генетическая мутация в гене LAMP2. На сегодняшний день в литературе, включая наблюдательные исследования, описания клинических случаев и базы данных, идентифицировано более 160 различных мутаций этого гена. Наиболее тяжёлые последствия вызывают мутации, приводящие к полному отсутствию белка LAMP2. Частичные мутации гена LAMP2 могут быть связаны с менее выраженными клиническими симптомами^[3][4].

Лизосомально-ассоциированные мембранные белки играют ключевую роль в поддержании кислой среды в лизосомах, транспорте макромолекул и слиянии лизосом с эндосомами, фагосомами и плазматической мембраной. Белки LAMP-1 и LAMP-2 покрывают внутреннюю сторону лизосомной мембраны и характеризуются крупным N-концевым доменом, трансмембранным доменом и цитоплазматическим C-концевым доменом (содержащим сигнал для транспорта в лизосомы) . Ген LAMP2 состоит из 1233 нуклеотидов и разделён на 9 экзонов. Экзоны 1―8 и часть экзона 9 кодируют лизосомный домен, а оставшаяся часть экзона 9 — трансмембранный домен (24 аминокислоты) и цитоплазматический хвост (11 аминокислот). Экзон 9 подвергается альтернативному сплайсингу, что приводит к образованию трёх изоформ: LAMP-2a, LAMP-2b и LAMP-2c. Эти изоформы имеют общий лизосомный домен, но различаются трансмембранными и цитоплазматическими доменами, что определяет их тканеспецифичное распределение и функции в процессе аутофагии^[4].

Большинство мутаций в гене LAMP2 приводят к дефициту всех трёх изоформ белка LAMP-2. Однако на сегодняшний день специфические мутации, затрагивающие только одну изоформу, обнаружены исключительно для LAMP-2b, что позволяет предположить, что дефицит именно этой изоформы достаточен для развития БД^[4].

Изначально считалось, что БД вызвана нарушением накопления гликогена в лизосомах. Однако современные исследования показали, что основной механизм заболевания связан с блокировкой аутофагии, что приводит к нарушению слияния аутофагосом с лизосомами и/или неэффективному созреванию лизосом^[4].

Болезнь Данона характеризуется классической триадой симптомов: тяжёлая кардиомиопатия, скелетная миопатия и когнитивные нарушения. Это связано с тем, что миокард, скелетные мышцы и мозг имеют наибольшую экспрессию белка LAMP-2. Сердечные проявления обычно наиболее выражены и тяжелы, тогда как скелетно-мышечные и неврологические симптомы могут значительно варьироваться. Заболевание также может включать ретинопатию, а также желудочно-кишечные, печёночные и лёгочные проявления.

Сердечные проявления

Наиболее частым симптомом является гипертрофия левого желудочка, которая встречается у обоих полов. У 30―50 % женщин может наблюдаться дилатационная кардиомиопатия. У мужчин гирпетрофия обычно концентрическая с сохранённой фракцией выброса, тогда как у женщин чаще встречается асимметричная гипетрофия, гипертрофия правого желудочка и смешанные фенотипы (гипертрофический и дилатационный). Прогрессирование кардиомиопатии — основная причина заболеваемости. У детей и подростков может наблюдаться ускоренная гипертрофия кардиомиоцитов, что приводит к тяжёлой ГКМП, что отличает БД от других форм ГКМП^[5].

Нарушения сердечного ритма и проводимости также являются важным признаков БД. Ранние проявления включают укорочение интервала PR и дельта-волны, что указывает на ускоренное проведение через атриовентрикулярный узел или наличие дополнительных путей проведения. Часто встречаются наджелудочковые тахикардии и желудочковые аритмии. Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта встречается у 69 % мужчин и 27 % женщин. Атриовентрикулярной блокада или дисфункция синусового узла, требующие имплантации кардиостимулятора, наблюдаются у 35―50 % пациентов. Внезапная сердечная смерть может быть первым проявлением заболевания^[5].

Скелетная миопатия

Проявления скелетной миопатии обычно слабо выражены и включают слабость мышц тазового пояса и осевой мускулатуры. Дополнительные симптомы могут включать миалгии и снижение толерантности к физической нагрузке^[5].

Когнитивные и психические нарушения

Лёгкие когнитивные нарушения и трудности в обучении наблюдаются у 80 % мужчин и 6―47 % женщин. Психические расстройства могут варьироваться от поведенческих нарушений до тревожных и аффективных расстройств. У молодых пациентов часто ошибочно диагностируют синдром дефицита внимания^[5].

Ретинопатия

Нарушения зрения, такие как пигментная ретинопатия и миопия, чаще встречаются у мужчин. Эти изменения часто не имеют клинического значения, но могут быть выявлены при специальном обследовании^[5].

Методы диагностики

1. Генетическое тестирование:
   • является основным методом диагностики;
   • патогенные или вероятно патогенные варианты гена LAMP2 подтверждают диагноз^[5]
2. Гистологическое исследование:
   • проводится при неоднозначных результатах генетического тестирования;
   • гистологический анализ может выявить аутофагические вакуоли^[5].
3. Функциональные тесты:
   • определение экспрессии белка LAMP-2 иммуногистохимическим методом;
   • количественное определение уровня LAMP-2 в лейкоцитах или тканях посредством вестерн-блоттинга и проточной цитометрии^[5].
4. Электрокардиография может выявить синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта^[3].
5. Эхокардиография и магнитно-резонансная томография сердца помогают оценить степень фиброза миокарда, что может служить предиктором будущих аритмогенных событий^[3].

Современные терапевтические подходы к лечению БД в основном включают имплантацию кардиовертера-дефибриллятора и трансплантацию сердца для предотвращения внезапной смерти и лечения сердечной недостаточности. Для поддержания мышечной силы могут быть полезны стандартные методы физиотерапии и лёгкие физические нагрузки^[3][5].

Прогноз БД в основном определяется течением кардиомиопатии и развитием аритмий. С возрастом у пациентов увеличивается риск желудочковых нарушений ритма и фибрилляции предсердий, что в сочетании с прогрессирующей диастолической дисфункцией левого желудочка значительно повышает риск внезапной сердечной смерти. Средний возраст смерти у мужчин с БД составляет 19,0 (± 8,0) лет, тогда как у женщин этот показатель выше — 34,6 (± 15,5) года. Трансплантация сердца остаётся основным методом лечения пациентов с БД.