Аддисонический криз

В 1855 году английский врач Томас Аддисон впервые подробно описал хроническую первичную надпочечниковую недостаточность, впоследствии получившую название болезни Аддисона. Его работа стала основой для дальнейшего изучения надпочечниковой недостаточности и её острых проявлений, включая аддисонический криз. В конце 1940-х годов Хенч, Кендалл и Райхштейн выделили и внедрили в клиническую практику кортизон, что стало важным этапом в лечении надпочечниковой недостаточности и значительно улучшило прогноз заболевания^[3].

Аддисонический криз развивается вследствие абсолютного или относительного дефицита кортизола, возникающего при первичной, вторичной или третичной надпочечниковой недостаточности. Наиболее часто криз развивается у пациентов с уже диагностированной хронической надпочечниковой недостаточностью, однако примерно у половины больных с болезнью Аддисона он может стать первым клиническим проявлением заболевания^[4][3].

Первичная надпочечниковая недостаточность обусловлена поражением коры надпочечников. Наиболее частыми причинами являются аутоиммунный адреналит, аутоиммунные полигландулярные синдромы, врождённая гиперплазия надпочечников, адренолейкодистрофия, семейная недостаточность глюкокортикоидов, врождённые нарушения гипофиза, а также двусторонняя адреналэктомия. Реже причиной служат инфекционные заболевания (туберкулёз, ВИЧ-инфекция, цитомегаловирусная инфекция, гистоплазмоз, менингококковая инфекция, дифтерия, токсические формы гриппа), инфильтративные процессы (саркоидоз, амилоидоз, гемохроматоз), кровоизлияния в надпочечники (в том числе при синдроме Уотерхауса — Фридериксена), опухолевое поражение и метастазы^[4][3].

Вторичная надпочечниковая недостаточность возникает вследствие недостаточной секреции адренокортикотропного гормона при заболеваниях гипофиза или гипоталамуса, после операций на гипофизе, при апоплексии гипофиза или синдроме Шихана. Наиболее распространённой причиной вторичной надпочечниковой недостаточности является длительная терапия экзогенными глюкокортикоидами, вызывающая подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Подавление может развиваться не только при пероральном применении препаратов, но также при использовании ингаляционных, назальных, наружных, ректальных форм, а также после внутрисуставных, внутрикожных и эпидуральных инъекций глюкокортикоидов. Риск особенно возрастает при их резкой отмене^[3][5].

Третичная надпочечниковая недостаточность развивается вследствие угнетения секреции кортикотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса, преимущественно при длительном применении глюкокортикоидов. Развитию криза также могут способствовать лекарственные средства, изменяющие метаболизм кортизола, включая ритонавир, левотироксин, индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин)^[3], ингибиторы стероидогенеза (митотан, метирапон, кетоконазол), а также ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, способные вызывать гипофизит и вторичную надпочечниковую недостаточность^[6][7].

Более чем у 90 % пациентов удаётся выявить провоцирующий фактор развития аддисонического криза. Наиболее частыми триггерами являются инфекции, особенно желудочно-кишечного тракта^[5][6] и дыхательных путей, хирургические вмешательства, тяжёлые травмы, беременность и роды, интенсивная физическая нагрузка, выраженный эмоциональный стресс, экстремальные температуры окружающей среды, вакцинация, несоблюдение заместительной терапии или резкая отмена глюкокортикоидов^[3][6].

В основе аддисонического криза лежит абсолютный или относительный дефицит кортизола, а при первичной надпочечниковой недостаточности — также альдостерона. Недостаточная концентрация этих гормонов делает невозможной адекватную адаптацию организма к стрессу, что приводит к быстрому нарушению гемодинамики, водно-электролитного обмена и метаболического гомеостаза^[3][8]. Кортизол является основным гормоном стрессовой реакции и регулирует экспрессию большого числа генов через внутриклеточные глюкокортикоидные рецепторы. При его дефиците утрачивается подавление провоспалительных сигнальных путей, включая ядерный фактор κB (NF-κB) и белок-активатор 1 (AP-1), вследствие чего усиливается синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкинов и фактора некроза опухоли альфа). Это сопровождается развитием системной воспалительной реакции, лихорадки, анорексии, слабости и усилением сосудистой проницаемости^[3][8].

Дефицит кортизола также снижает чувствительность сосудистой стенки к катехоламинам. В результате уменьшается сосудистый тонус, развивается выраженная вазодилатация, снижается сердечный выброс и артериальное давление^[8]. В тяжёлых случаях формируется рефрактерный к инфузионной терапии и вазопрессорам шок^[3].

Нарушение метаболических эффектов кортизола сопровождается снижением глюконеогенеза, уменьшением запасов гликогена, усилением потребления глюкозы тканями и развитием гипогликемии. Одновременно нарушается обмен белков и липидов, уменьшается содержание свободных жирных кислот и аминокислот, необходимых для обеспечения энергетических потребностей организма в условиях стресса^[3][8].

При первичной надпочечниковой недостаточности дефицит альдостерона приводит к усиленной потере натрия и воды почками, задержке калия и развитию гипонатриемии, гиперкалиемии и метаболического ацидоза. Снижение объёма циркулирующей крови уменьшает почечную перфузию, способствует развитию преренальной азотемии и усугубляет артериальную гипотензию^[3][8].

Дополнительное значение имеют эндокринные нарушения, сопровождающие дефицит глюкокортикоидов. Повышение секреции антидиуретического гормона способствует развитию гипонатриемии, а отсутствие ингибирующего действия кортизола на кортикотропин-рилизинг-гормон обусловливает снижение аппетита. При первичной надпочечниковой недостаточности возможны также нарушения кальциевого обмена с развитием гиперкальциемии, однако механизмы этого явления окончательно не установлены^[3].

В совокупности выраженная гиповолемия, сосудистая недостаточность, электролитные нарушения, гипогликемия и неконтролируемая воспалительная реакция приводят к развитию аддисонического криза^[3][8].

Точная распространённость аддисонического криза в общей популяции неизвестна. По имеющимся данным, ежегодно аддисонический криз развивается примерно у 6—8 % пациентов с надпочечниковой недостаточностью. У пациентов с первичной надпочечниковой недостаточностью аддисонический криз возникает чаще, чем при вторичной форме заболевания. У больных с болезнью Аддисона ежегодная частота развития аддисонического криза также составляет около 8 %^[3].

По данным отдельных исследований, смертность среди пациентов, перенёсших аддисонический криз, достигает 6 %^[3].

Дифференциальная диагностика аддисонического криза проводится со следующими состояниями:

• кардиогенный шок;
• септический шок;
• обструктивный шок;
• распределительный шок;
• гиповолемический шок;
• острый инфаркт миокарда;
• тиреотоксикоз;
• диабетический кетоацидоз;
• гиперосмолярное гипергликемическое состояние;
• кома при микседеме;
• аденома гипофиза;
• гастроэнтерит;
• острый живот (например, аппендицит, дивертикулит, кишечная непроходимость);
• беременность;
• чрезмерная рвота беременных;
• острая локализованная или системная инфекция;
• травма;
• недавно перенесённое оперативное вмешательство;
• психологический стресс^[3].

Основными осложнениями являются рефрактерная артериальная гипотензия, гиповолемический шок, нарушение тканевой перфузии и полиорганная недостаточность. Выраженные нарушения водно-электролитного и углеводного обмена способны вызывать сердечные аритмии, судорожный синдром, нарушение сознания вплоть до комы. Течение аддисонического криза также может осложняться прогрессированием заболевания, послужившего причиной его развития, например тяжёлой инфекцией, массивным кровоизлиянием в надпочечники или другими критическими состояниями^[3].

Осложнения терапии обычно связаны с избыточной заместительной терапией минералокортикоидами. Наиболее часто наблюдаются задержка жидкости, отёчный синдром, гипокалиемия, сопровождающаяся парестезиями и мышечной слабостью, а в тяжёлых случаях — параличами^[9].

Аддисонический криз является неотложным состоянием и требует немедленного начала лечения. При наличии характерной клинической картины терапию следует начинать незамедлительно, не дожидаясь результатов лабораторных исследований, поскольку отсрочка лечения существенно увеличивает риск летального исхода. Лечение, как правило, проводится в условиях отделения интенсивной терапии^[3][2].

Основу лечения составляет парентеральное введение гидрокортизона, который является препаратом выбора при аддисоническом кризе благодаря сочетанию глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности. После стабилизации состояния пациента дозу препарата постепенно уменьшают с переходом на поддерживающую заместительную терапию. По данным ряда исследований, непрерывная внутривенная инфузия гидрокортизона позволяет поддерживать более стабильную концентрацию кортизола в крови по сравнению с дробным введением препарата^[3][2].

Одновременно проводят интенсивную инфузионную терапию для коррекции гиповолемии, артериальной гипотензии, электролитных нарушений и гипогликемии. При выявлении инфекционного процесса, послужившего причиной развития криза, назначают соответствующую антибактериальную терапию и проводят лечение основного заболевания^[3].

При невозможности применения гидрокортизона могут использоваться другие парентеральные глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон), однако гидрокортизон является препаратом выбора. Дополнительное назначение минералокортикоидов в остром периоде требуется не во всех случаях и определяется проводимой глюкокортикоидной терапией и клинической ситуацией^[3][2].

При своевременной диагностике и незамедлительном начале терапии глюкокортикоидами прогноз аддисонического криза в большинстве случаев благоприятный. Однако при позднем распознавании или отсутствии лечения заболевание быстро прогрессирует и может привести к развитию шока, полиорганной недостаточности и летальному исходу^[3].

Несмотря на современные методы лечения, аддисонический криз остаётся состоянием с высокой летальностью. По данным исследований, смертность, связанная с надпочечниковым кризом, достигает 6 %, а среди пациентов с надпочечниковой недостаточностью криз является одной из ведущих причин смерти^[11].

Диспансерное наблюдение врачом-эндокринологом не реже 1 раза в год^[2].

Профилактика аддисонического криза заключается в адекватной заместительной терапии надпочечниковой недостаточности, своевременной коррекции дозы глюкокортикоидов при интеркуррентных заболеваниях, травмах, хирургических вмешательствах и других стрессовых состояниях, а также в предупреждении резкой отмены длительной терапии глюкокортикоидами^[2][3].

Важное значение имеет обучение пациентов и их родственников правилам самостоятельного увеличения дозы глюкокортикоидов при развитии лихорадки, инфекций, тяжёлых физических нагрузок, рвоты, диареи и других состояний, сопровождающихся повышенной потребностью организма в кортизоле. Пациентам рекомендуется иметь при себе медицинский идентификатор (браслет, кулон или карточку) с указанием диагноза. Всем пациентам рекомендуется иметь гидрокортизон в инъекционной форме для использования в ургентных ситуациях. У пациентов с первичной надпочечниковой недостаточностью рекомендуется регулярное наблюдение у эндокринолога с контролем эффективности заместительной терапии и коррекцией лечения при необходимости. Особое внимание следует уделять пациентам, ранее перенёсшим аддисонический криз, поскольку риск его повторного развития значительно выше^[2][3].