Мукополисахаридоз II типа
Мукополисахаридо́з II ти́па (МПС; боле́знь Ха́нтера) — это лизосомная болезнь накопления с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, обусловленное мутацией в гене, кодирующем фермент идуронат-2-сульфатазу, дефицит которого ведёт к накоплению гликозаминогликанов (преимущественно гепарансульфата и дерматансульфата) в клетках различных органов и тканей, что клинически проявляется прогрессирующими психоневрологическими расстройствами (при тяжёлой нейронопатической форме), поражением внутренних органов, сердечно-лёгочными нарушениями и скелетными деформациями. При отсутствии поражения центральной нервной системы пациенты могут доживать до взрослого возраста с сохранным интеллектом, тогда как при нейронопатической форме прогноз неблагоприятный с летальным исходом в 1—2 десятилетии жизни, однако своевременная заместительная ферментная терапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток могут замедлить прогрессирование соматических проявлений и улучшить качество жизни пациентов[1][2].
История
Впервые это заболевание описал канадский врач Чарльз Хантер в 1917 году на примере двух братьев, у которых наблюдались характерные признаки: деформации черепа, грубые черты лица, снижение слуха, шумное дыхание, ограничение подвижности суставов и паховые грыжи, а сам термин «мукополисахаридоз» вошёл в медицинскую практику позднее — в 1952 году[3].
Классификация
Этиология
Заболевание обусловлено мутацией гена IDS, локализованного на длинном плече Х-хромосомы (локус Xq27.1-q28). Этот ген имеет длину около 44 тысяч пар оснований, содержит 9 экзонов и кодирует фермент идуронат-2-сульфатазу, состоящую из 550 аминокислотных остатков. Описано 835 различных патогенных вариантов, среди которых преобладают миссенс-мутации и нонсенс-мутации, а также встречаются мутации сайтов сплайсинга и сдвига рамки считывания. Для заболевания характерен Х-сцепленный рецессивный тип наследования[1][5].
Патогенез
Патогенез заболевания напрямую связан с нарушением функции фермента идуронат-2-сульфатазы, который в норме обеспечивает отщепление сульфатных групп от остатков идуроновой кислоты в составе гликозаминогликанов — дерматансульфата и гепарансульфата. При патогенных изменениях в соответствующем гене синтез этого фермента нарушается или полностью блокируется, что приводит к снижению его активности. Вследствие этого процесс деградации указанных гликозаминогликанов становится неполным, и они начинают накапливаться внутри клеток. Накопление этих веществ вызывает повреждение тканей и органов и в конечном счёте обусловливает клинические проявления болезни[1][2].
Эпидемиология
Распространённость МПС II типа составляет 1:140 000 — 1:156 000 живых новорождённых мальчиков[1].
Диагностика
Клиническая картина
Клиническая картина МПС II типа разнообразна[1]:
- внешний вид пациентов с МПС II типа имеет характерные черты, которые становятся всё более заметными по мере прогрессирования заболевания. Обращает на себя внимание прогрессирующее отставание в росте и увеличение размеров головы (макроцефалия). Лицо приобретает грубые, дизморфические особенности: уплощённая переносица, широко расставленные глаза, утолщённые губы, а также увеличенный язык и гиперплазия дёсен, что нередко сочетается с недоразвитием нижней челюсти. Шея обычно короткая, а на коже нередко отмечается гипертрихоз, при этом линия роста волос на лбу низкая, а ресницы и брови — длинные и густые. Для конечностей типичны сгибательные контрактуры, ограничивающие подвижность суставов. По мере роста ребёнка прогрессируют кифоз и сколиоз, формируется воронкообразная деформация грудной клетки, ограничение движений в суставах нарастает, нередко кисть деформируется по типу «когтистой лапы», иногда возникают вальгусные деформации голеней. Зубы прорезываются с заметным опозданием, а среди других частых признаков — грыжи различной локализации, которые могут возникать уже в раннем возрасте;
- для МПС II типа характерно узелково-папулёзное поражение кожи, преимущественно в области лопаток, наружных и боковых поверхностей плеч и бёдер (так называемая «морская галька»);
- органы дыхания: характерны частые респираторные инфекции, рецидивирующие отиты, нередко приводящие к прогрессирующей потере слуха, а также обструктивные заболевания дыхательных путей;
- органы зрения: при МПС II типа у пациентов развиваются пигментная дегенерация сетчатки, умеренно выраженное помутнение роговицы. При тяжёлой форме часто обнаруживается дистрофия сетчатки, приводящая к нарушению периферического и снижению сумеречного зрения, возможен отёк диска зрительного нерва вследствие повышения внутричерепного давления, редко встречается глаукома;
- центральная нервная система: при тяжёлой форме заболевания задержка психомоторного и речевого развития становится выраженной в возрасте от 1,5 до 3 лет, а к 8 годам формируется тяжёлая умственная отсталость. Характерно наличие судорожных приступов, особенно при тяжёлом течении, которые отличаются полиморфной клинической картиной и могут проявляться разнообразными фокальными и вторично-генерализованными пароксизмами. Ранними проявлениями судорожного синдрома нередко служат простые абсансы с кратковременным угнетением или утратой сознания, сопровождающиеся двигательными или вегетативными расстройствами. Симптоматическая эпилепсия развивается преимущественно при тяжёлой форме заболевания, тогда как у пациентов умеренно-тяжёлой формой она встречается крайне редко. По мере прогрессирования болезни часто наблюдаются генерализованные тонико-клонические приступы. Нередко формируется гидроцефалия, а также спастические параличи и тетрапарезы. Признаки гидроцефалии зачастую нарастают медленно и незаметно и могут проявляться изменением поведения, головной болью и нарушением зрения. Описаны случаи сдавления спинного мозга, обусловленного утолщением его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава. Краниовертебральный стеноз развивается вследствие гипоплазии зубовидного отростка второго шейного позвонка, атлантоаксиальной нестабильности и отложения гликозаминогликанов в твёрдой мозговой оболочке и задней продольной связке, что приводит к компрессионной миелопатии, а в дальнейшем — к бульбарным нарушениям и центральной дыхательной недостаточности. Симптомы компрессии могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря. Карпальный туннельный синдром является частой компрессионной нейропатией у пациентов в возрасте от 3 до 10 лет. На начальной стадии возникают онемение кисти, затруднение выполнения тонких движений и снижение чувствительности пальцев, в дальнейшем появляются парестезии и ощущение покалывания в кончиках пальцев, при этом процесс может распространяться на предплечье и плечо;
- нарушения глотания: контрактуры в височно-нижнечелюстных суставах приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать. Симптомы дебютируют с редких попёрхиваний твёрдой пищей и усиленного слюнотечения, затем постепенно нарастают и в итоге приводят к грубому нарушению или полной утрате возможности глотания. Отсутствие правильной регуляции акта глотания способствует попаданию пищи и слюны в трахею и бронхиальное дерево, что вызывает вторичную инфекцию в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний и дополнительно усугубляет уже имеющиеся дыхательные нарушени;
- поведенческие нарушения: гиперактивность, расторможенность, агрессивность и упрямство обычно наблюдаются у пациентов с тяжёлой формой заболевания. Эти поведенческие нарушения значительно влияют на повседневную жизнь и социальную адаптацию, появляются на втором году жизни и сохраняются вплоть до 8—12 лет. Регресс когнитивных функций в сочетании с тяжёлой потерей слуха и расстройствами сна, особенно обусловленными обструктивным апноэ, существенно усугубляют поведенческие проблемы. По мере нарастания когнитивного дефицита к гиперактивности и агрессивности присоединяются аутистические черты, а также отмечается постепенная утрата навыков экспрессивной и импрессивной речи. Дальнейшее прогрессирование нейродегенеративных изменений приводит к развитию деменции и двигательных нарушений, что в конечном счёте нивелирует первоначальные поведенческие особенности;
- сердечно-сосудистая система: характерно поражение клапанов сердца, наиболее часто формируется порок митрального клапана, на втором месте — поражение аортального, затем трикуспидального и клапана лёгочной артерии. Кардиомиопатия наблюдается редко.
- желудочно-кишечный тракт: возможна диарея, связанная с накоплением гликозаминогликанов в нервных клетках пищеварительного тракта, а с возрастом часто развиваются запоры. С ранних лет отмечается гепатоспленомегалия, характерны пупочная и паховая грыжи.
Лабораторные исследования
Исследование спектра гликозаминогликанов в моче, выполненное с помощью методов тандемной масс-спектрометрии и спектрофотометрии, позволяет выявить суммарное повышение экскреции гликозаминогликанов с мочой, а также селективное повышение экскреции дерматансульфата и гепарансульфата[1].
В пятнах высушенной крови при проведении тандемной масс-спектрометрии регистрируется снижение активности фермента идуронат-2-сульфатазы[1].
Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования по Сенгеру позволяет выявить мутацию в гене IDS[1].
Биохимический анализ крови: возможно повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы, повышение концентрации билирубина и креатинина и снижение концентрации белка[1].
Клинический анализ крови: используется для оценки общего состояния пациента и исключения сопутствующей патологии[1].
Инструментальные исследования
Рентгенография скелета: к характерным изменения при МПС II типа относятся скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка второго шейного позвонка, дорсолюмбарный кифоз, обусловленный платиспондилией, а также поясничный гиперлордоз. Определяются расширение рёбер, укорочение и искривление ключиц, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация проксимальных отделов плечевых костей, при этом дистальные эпифизы костей предплечья имеют скошенность по направлению друг к другу. Отмечается задержка появления ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены, сужены и имеют заострённую форму в проксимальных отделах. Со стороны тазобедренных суставов наблюдаются скошенность вертлужных впадин, деформация и уплощение головок бедренных костей, а также вальгусная деформация их шеек[1].
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и компьютерная томография: позволяют выявить гепатоспленомегалию[1].
Электронейромиография: позволяет определить сдавление срединного нерва до появления симптомов[1].
Аудиометрия: позволяет выявить тугоухость и определить её тип[1].
Для уточнения формы эпилепсии и проведения дифференциальной диагностики эпилептических приступов проводится электроэнцефалография[1].
Для диагностики обструктивного апноэ сна проводится полисомнография или кардиореспираторный мониторинг[1].
Для выявления сердечной патологии используются электрокардиография, эхокардиография и холтеровское мониторирование сердечного ритма[1].
Магнитно-резонансная томография: используется для определения компрессии спинного мозга[1].
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика МПС II типа проводится со следующими заболеваниями[2]:
Лечение
Лечение МПС II типа включает два основных направления: патогенетическую терапию, направленную на воздействие на причину заболевания, и симптоматическую терапию, ориентированную на коррекцию отдельных клинических проявлений[1]:
- патогенетическое лечение заключается в проведении ферментозаместительной терапии, которая позволяет замедлить прогрессирование соматических проявлений, улучшить функцию сердца и снизить экскрецию гликозаминогликанов. Препараты вводятся внутривенно в условиях стационара на регулярной основе пожизненно. Однако препараты при ферментозаместительной терапия не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому не влияют на неврологические проявления болезни;
- симптоматическая терапия направлена на коррекцию многочисленных нарушений со стороны различных органов и систем. При эпилепсии применяются противоэпилептические препараты, при хронической нейропатической боли — средства, воздействующие на центральные механизмы формирования боли. Для коррекции запоров используются осмотические слабительные. Поведенческие нарушения (гиперактивность, агрессивность) могут требовать назначения седативных и анксиолитических препаратов. Проводится лечение офтальмологических нарушений, рецидивирующих отитов и частых респираторных заболеваний, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Ортопедическая коррекция включает физиопроцедуры, лечебную физкультуру и использование ортопедических устройств. Хирургическое лечение применяется при необходимости: декомпрессия срединного нерва при карпальном туннельном синдроме, вентрикулоперитонеальное шунтирование при гидроцефалии, декомпрессия позвоночного канала при шейном стенозе, а также эндопротезирование тазобедренных и коленных суставов при выраженных деформациях и отсутствии эффекта от консервативной терапии.
Прогноз
Прогноз при МПС II типа напрямую зависит от наличия или отсутствия поражения центральной нервной системы. При тяжёлой форме заболевания прогрессирующее снижение когнитивных функций в сочетании с ранним развитием лёгочных и сердечных нарушений обычно знаменует терминальную стадию, и летальный исход наступает в первом или втором десятилетии жизни. У пациентов с умеренно-тяжёлой формой интеллект, как правило, сохраняется, и продолжительность жизни нередко достигает раннего взрослого возраста. Основными причинами смерти в этом случае служат дыхательная недостаточность и сердечная недостаточность, реже — тяжёлые инфекции и осложнения, связанные с травмами[2][5].
Диспансерное наблюдение
Динамическое наблюдение при МПС II типа требует мультидисциплинарного подхода с участием не только узких медицинских специалистов: оториноларинголога, хирурга, офтальмолога, кардиолога, пульмонолога, невролога, стоматолога, физиотерапевта, логопеда, медицинского психолога и паллиативной службы. Комплексное обследование в многопрофильном стационаре проводится каждые 6—12 месяцев в зависимости от тяжести состояния, а амбулаторное наблюдение по месту жительства осуществляется непрерывно. В рамках диспансерного наблюдения регулярно оценивают эффективность патогенетической терапии: каждые 6 месяцев определяют концентрацию гликозаминогликанов в моче, а при сохранной способности к самостоятельной ходьбе проводят 6-минутный тест с ходьбой. Клинический анализ крови выполняют не реже 5 раз в год, биохимический анализ крови — каждые 6 месяцев. Для оценки состояния внутренних органов используют ультразвуковое исследование или магнитно-резонансную томографию органов брюшной полости, а для контроля скелетных изменений — рентгенографию шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника не реже 1 раза в год[1].
Профилактика
Профилактика МПС II типа основана на медико-генетическом консультировании семей, в которых уже выявлен хотя бы один случай заболевания, с разъяснением характера наследования и индивидуального генетического риска. Для предотвращения рождения больного ребёнка таким семьям предлагается проведение пренатальной диагностики (путём измерения активности фермента идуронат-2-сульфатазы в клетках ворсин хориона) и преимплантационной генетической диагностики эмбрионов, которые выполняются при известном генотипе в семье[1].
Примечания
Литература
- Mao S.J., Chen Q.Q., Dai Y.L., et al. The diagnosis and management of mucopolysaccharidosis type II (англ.) // Italian Journal of Pediatrics : журнал. — 2024. — Vol. 50. — P. 207. — doi:10.1186/s13052-024-01769-9.
- Вашакмадзе Н.Д., Журкова Н.В., Намазова-Баранова Л.С., и др. Ненейропатическая форма мукополисахаридоза II типа: клинические случаи // Вопросы современной педиатрии : журнал. — 2021. — Т. 20, № 1. — С. 72—80. — doi:10.15690/vsp.v20i1.2238.
- Ассоциация медицинских генетиков, Союз педиатров России. Мукополисахаридоз тип II. Рубрикатор клинических рекомендаций. Министерство Здравоохранения Российской Федерации (5 мая 2025). Дата обращения: 14 июля 2026.
Дополнительно по теме
 |
|---|
| Мукополисахаридозы (MPS) | |
|---|---|
| Муколипидозы (ML) | |
| Сфинголипидозы | |
| Олигосахаридозы | |
| Восковидныелипофусцинозынейронов | |
| Прочие | |