Ответ на вопрос
Токсидермия
Токсидерми́я (англ. toxidermia, син. токсикодерми́я, то́ксико-аллерги́ческий дермати́т) — острое поражение кожи и слизистых оболочек, возникающее при системном воздействии лекарственных препаратов, пищевых продуктов, производственных или бытовых веществ. Причинный фактор может поступать в организм через пищеварительный тракт или дыхательные пути, а также при парентеральном, вагинальном или ректальном введении. Развитие токсидермии может быть обусловлено иммунными и неиммунными механизмами. При иммунном механизме гаптены связываются с белками организма, образуя комплексные антигены и вызывая сенсибилизацию, последующая реакция протекает по немедленному или замедленному типу. Клинические проявления варьируют от ограниченных эритематозных и папулёзных высыпаний до распространённых буллёзных поражений кожи и слизистых оболочек с возможным вовлечением внутренних органов. К тяжёлым лекарственным реакциям с поражением кожи относятся синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулёз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами. Причинное вещество устанавливают с учётом клинической картины, временной связи между его воздействием и появлением высыпаний[1][2].
История
Формирование представлений о токсидермии связано с работами немецкого дерматолога Йозефа Ядассона, изучавшего аллергические реакции кожи на рубеже XIX—XX веков. Значительное место в его исследованиях занимали сенсибилизация и изменения кожной реактивности при повторном воздействии различных веществ. 23 сентября 1895 года на V съезде Немецкого дерматологического общества в Граце Ядассон представил результаты применения разработанной им аппликационной пробы. Он описал возникновение экзематозной реакции после нанесения соединений ртути на неповреждённую кожу ранее сенсибилизированных пациентов. Эти наблюдения стали одним из ранних экспериментальных подтверждений приобретённой повышенной чувствительности кожи и продемонстрировали значение предшествующей сенсибилизации в развитии воспалительной реакции. Продолжая изучение аллергических поражений кожи, Ядассон предложил использовать термин «токсидермия», впоследствии закрепившийся в дерматологической терминологии[3][4].
Классификация
Токсидермии классифицируют по этиологии, морфологическим особенностям высыпаний и степени тяжести. В зависимости от причины заболевания выделяют медикаментозные, алиментарные (пищевые) и профессиональные токсидермии. По морфологическому характеру высыпаний различают пятнистую, папулёзную, пятнисто-папулёзную, везикулёзную, буллёзную, узловатую, пигментную, пурпурозную и буллёзно-геморрагическую формы. Отдельные варианты обозначают по сходству с другими дерматозами, например токсидермию по типу аллергического васкулита или многоформной экссудативной эритемы[3][5].
По степени тяжести токсидермии подразделяют на лёгкую, среднетяжёлую и тяжёлую. Тяжесть заболевания оценивают с учётом распространённости и характера поражения кожи и слизистых оболочек, жалоб пациента, общего состояния, данных физикального обследования и результатов лабораторных исследований[5]:
- лёгкая токсидермия характеризуется поражением не более 10 % поверхности кожи, отсутствием полостных и геморрагических элементов, а также изменений слизистых оболочек, общее состояние пациента не нарушено, изменения в результатах лабораторных исследований незначительны;
- при среднетяжёлой токсидермии поражение кожи имеет распространённый характер, но не охватывает всю её поверхность, буллёзные и геморрагические элементы отсутствуют, характерны интенсивный зуд и быстрое развитие кожного процесса, в клиническом анализе крови выявляются эозинофилия и умеренное увеличение СОЭ;
- тяжёлая токсидермия сопровождается субтотальным или тотальным поражением кожи, вовлечением слизистых оболочек и появлением буллёзных и/или геморрагических элементов, при пальпации отмечается болезненность как поражённых, так и внешне неизменённых участков кожи, нарушается общее состояние, возникают лихорадка и признаки интоксикации, выявляются выраженные изменения в клиническом и биохимическом анализах крови.
Этиология
Токсидермия может развиваться под действием лекарственных препаратов, пищевых продуктов, производственных и бытовых химических веществ, а также продуктов обмена веществ, накапливающихся в организме. Причиной лекарственной токсидермии способен стать практически любой препарат, включая антигистаминные средства и глюкокортикостероиды. Чаще заболевание возникает после применения антибиотиков пенициллиновой и цефалоспориновой групп, сульфаниламидов, противоэпилептических препаратов и аллопуринола. К другим возможным причинам относятся барбитураты, анальгетики, витамины, противотуберкулёзные и антиагрегантные средства, лечебные сыворотки, гамма-глобулины и препараты крови. Для отдельных клинических форм характерна связь с определёнными группами препаратов. Уртикарные, пятнистые эритематозные и геморрагические высыпания чаще возникают после применения пенициллинов и цефалоспоринов. Фиксированные высыпания наиболее часто вызывают тетрациклины, нестероидные противовоспалительные препараты, сульфаниламиды и противоэпилептические средства, в том числе карбамазепин. Развитие буллёзных форм, включая медикаментозную пузырчатку, связывают с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, фуросемидом, пенициллином и сульфасалазином. Медикаментозная многоформная экссудативная эритема наиболее часто ассоциирована с сульфаниламидами, а пустулёзные высыпания — с производными галогенов[2][5].
Алиментарная токсидермия возникает после употребления определённых пищевых продуктов. К потенциальным провоцирующим факторам относятся рыба, сыры, колбасные изделия, консервированные и ферментированные продукты, томаты, баклажаны, авокадо, бананы, алкогольные напитки, какао, шоколад, яичный белок, пшеница, ананас, свиная печень, креветки и клубника. Профессиональные токсидермии развиваются при системном воздействии производственных химических веществ, поступающих преимущественно через дыхательные пути. Высокой антигенной активностью обладают некоторые соединения, содержащие бензольное кольцо, замещённое атомом хлора или аминогруппой. К производственным аллергенам также относятся кобальт, никель и хром. Бытовые химические вещества могут проникать в организм через дыхательные пути или пищеварительный тракт. Кроме того, описывается аутоинтоксикационная токсидермия, связанная с накоплением продуктов обмена веществ, в том числе при заболеваниях желудочно-кишечного тракта[5][6].
Патогенез
После поступления в организм причинное вещество и продукты его превращения циркулируют в крови и достигают кожи, а в некоторых случаях — слизистых оболочек. Поражение может быть обусловлено иммунными реакциями, прямым токсическим воздействием или дисметаболическими нарушениями. При иммунном механизме реакция протекает по немедленному или замедленному типу и приводит к воспалению и повреждению тканей. Многие лекарственные вещества являются гаптенами, то есть неполными антигенами. Связываясь с белками организма, они образуют конъюгированные, или комплексные, антигены, вызывающие сенсибилизацию. В развитии гиперчувствительности замедленного типа участвуют CD4+ и CD8+ T-лимфоциты. При повторном поступлении причинного препарата или вещества со сходной химической структурой развивается иммунная реакция, сопровождающаяся воспалительным поражением кожи[2][5].
Срок появления высыпаний зависит от предшествующей сенсибилизации. Обычно реакция развивается через 1—21 день после начала применения препарата. У сенсибилизированных пациентов первые проявления могут возникать через 1—3 суток, тогда как при отсутствии предшествующего контакта они чаще появляются на 9—10-е сутки. Реакция на пенициллин иногда развивается через две недели и более после прекращения его введения. При перекрёстной аллергии сенсибилизация может быть обусловлена предшествующим применением препарата со сходным химическим строением. Патогенетический механизм различается в зависимости от формы токсидермии. Уртикарные высыпания и отёк Квинке обычно связаны с иммуноглобулин-E-опосредованной реакцией немедленного типа. Фиксированные высыпания обусловлены преимущественно гиперчувствительностью замедленного типа и появляются через несколько часов после повторного поступления аллергена. При буллёзных формах активируются ферменты и цитокины, а также образуются аутоантитела, способствующие акантолизу или эпидермолизу. Неаллергические алиментарные реакции связаны с поступлением большого количества гистамина и гистаминоподобных веществ либо с высвобождением собственного гистамина под действием отдельных пищевых продуктов[2][5].
Эпидемиология
Распространённость медикаментозной токсидермии составляет около трёх случаев на 1000 пациентов, получающих лекарственную терапию. Среди госпитализированных пациентов заболевание выявляют в 2—10 % случаев, а среди лиц, одновременно принимающих несколько лекарственных средств, — в 1—3 %[5][1]. Тяжёлые формы составляют приблизительно 2 % лекарственных поражений кожи. К ним относятся синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла, острый генерализованный экзантематозный пустулёз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями. Токсидермия чаще развивается у женщин, чем у мужчин, а у детей встречается реже, чем у взрослых. Повышенная вероятность заболевания отмечается у людей, профессиональная деятельность которых связана с воздействием вредных химических факторов, в том числе у работников фармацевтической промышленности и медицинских работников. Наиболее распространённым морфологическим вариантом медикаментозной токсидермии является папулёзная форма. Вероятность медикаментозной токсидермии возрастает по мере увеличения числа одновременно применяемых препаратов. Наиболее часто развитие заболевания связано с применением антибиотиков, противосудорожных и противоопухолевых препаратов, нестероидных противовоспалительных средств, аллопуринола и контрастных веществ. При лечении антибиотиками и противосудорожными препаратами токсидермия развивается в 1-5 % случаев[3][5].
Диагностика
Клиническая картина
Клиническая картина токсидермии отличается значительным разнообразием. Высыпания могут быть пятнистыми, папулёзными, уртикарными, везикулёзными, буллёзными, пустулёзными или узловатыми. Чаще сыпь представлена одним видом морфологических элементов, реже наблюдаются полиморфные сочетания, например пятнисто-папулёзные, пятнисто-везикулёзные или везикуло-буллёзные высыпания[5]. Заболевание обычно начинается остро. Элементы сыпи преимущественно располагаются симметрично, могут сливаться и сопровождаться зудом или жжением кожи. При распространённом процессе возникают повышение температуры тела, недомогание, признаки интоксикации и иногда рвота. Возможно поражение слизистых оболочек. После прекращения воздействия причинного вещества состояние обычно улучшается, а разрешение высыпаний может сопровождаться шелушением. Наиболее распространённым вариантом является экзантематозная токсидермия. Она проявляется симметричными розеолёзными или папулёзными высыпаниями, напоминающими вирусную экзантему и обычно не затрагивающими слизистые оболочки. Первые элементы чаще появляются на туловище или лице, а также в местах давления или травмирования кожи, после чего распространяются на конечности. Вначале сыпь представлена мелкими ярко-розовыми округлыми элементами, которые постепенно увеличиваются и сливаются, образуя отдельные или сливные синюшно-розовые очаги. Через 2—3 дня на их поверхности может появляться отрубевидное шелушение[1][7].
Пятнистая токсидермия характеризуется эритематозными, пигментными или геморрагическими элементами, расположенными преимущественно на туловище, лице и конечностях. В паховых и подмышечных складках, а также под молочными железами пятна нередко сливаются. Распространённость процесса варьирует от единичных элементов до эритродермии. Поверхность пятен первоначально остаётся гладкой, позднее возникает шелушение. Если центральная часть растущего элемента бледнеет, высыпания приобретают кольцевидную форму. Одновременно могут наблюдаться инъекция склер, слезотечение, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и умеренное повышение температуры тела. При поражении ладоней и подошв возможно полное отторжение рогового слоя. Пигментная токсидермия начинается со слабо выраженных эритематозных пятен на лице, шее и разгибательных поверхностях верхних конечностей. В дальнейшем появляются отрубевидное шелушение, сетчатая пигментация и фолликулярный кератоз[5].
Фиксированная токсидермия проявляется одним или несколькими округлыми, чётко очерченными ярко-красными пятнами диаметром от нескольких сантиметров до 10 см. По мере развития процесса центральная часть элемента приобретает синюшный или багровый оттенок, возможно образование инфильтрированной бляшки, везикулы или пузыря. После стихания воспаления сохраняется стойкое коричневое пятно с аспидным или фиолетовым оттенком, которое постепенно бледнеет. Повторное воздействие причинного препарата приводит к рецидиву высыпаний на прежнем месте. Элементы могут располагаться на любом участке кожи и слизистых оболочек, однако характерной локализацией являются половые органы и слизистая оболочка полости рта. Общее состояние обычно не нарушается. Уртикарная токсидермия характеризуется внезапным появлением зудящих волдырей, количество и размеры которых могут быстро увеличиваться. Они имеют чёткие границы, плотноэластическую консистенцию и окраску от ярко-красной до фарфорово-белой. Каждый волдырь впоследствии исчезает бесследно. Высыпания варьируют от единичных элементов до распространённой крапивницы. Возможно присоединение отёка Квинке с выраженным отёком кожи и подкожной клетчатки, губ и языка. Отёк слизистой оболочки полости рта и гортани может сопровождаться нарушением дыхания. При системной реакции также возникают бронхоспазм, тошнота, рвота, диарея и артралгии. Везикулёзная токсидермия иногда ограничивается ладонями и подошвами, напоминая дисгидроз, но может распространяться на значительную часть кожного покрова и сопровождаться эритродермией, мокнутием и последующим крупнопластинчатым шелушением. При буллёзной форме крупные пузыри чаще располагаются в складках кожи и на шее. После их вскрытия образуются эрозии, поверхность которых может приобретать вегетирующий характер[1][5].
При токсидермии, вызванной препаратами йода или брома, высыпания обычно локализуются на участках с большим количеством сальных желёз — лице, груди и в межлопаточной области. Йодистые угри представлены мелкими многочисленными элементами, тогда как бромистые угри обычно имеют более крупные размеры. Возможно образование бугристых синюшно-красных бляшек, покрытых гнойными корками, после удаления которых обнажается вегетирующая поверхность[2][5]. Острый генерализованный экзантематозный пустулёз начинается внезапно, обычно в первые 1—4 суток после применения причинного препарата. На фоне скарлатиноподобной эритемы появляются многочисленные мелкие пустулы, преимущественно в паховых и подмышечных складках. Они могут сливаться, а после их разрешения возникает поверхностное шелушение. Высыпания сопровождаются зудом и жжением и, как правило, регрессируют в течение десяти дней[1].
Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами обычно развивается через 2—6 недель после начала применения препарата. Кожные проявления неспецифичны и чаще представлены зудящей пятнисто-папулёзной экзантемой или эритродермией, сопровождающейся лихорадкой. Приблизительно у трети пациентов развивается выраженный инфильтрированный отёк лица. Реже наблюдаются мелкие пустулы, пурпура или элементы, напоминающие многоформную экссудативную эритему. Характерны увеличение нескольких групп лимфатических узлов и вовлечение внутренних органов, преимущественно печени и почек, реже лёгких, сердца и поджелудочной железы[1].
Синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз представляют единый спектр тяжёлого поражения кожи и слизистых оболочек. При синдроме Стивенса — Джонсона отслойка эпидермиса охватывает менее 10 % поверхности тела, при токсическом эпидермальном некролизе — более 30 %. Кожный процесс быстро прогрессирует в течение нескольких часов или суток. Сначала возникают тёмно-красные или пурпурозные пятна, иногда имеющие мишеневидную форму. Они сливаются, а на их поверхности образуются пузыри с серозным или серозно-геморрагическим содержимым. Затем эпидермис отслаивается крупными пластами, обнажая болезненные мокнущие поверхности. Высыпания нередко начинаются на лице и симметрично распространяются на туловище и конечности. Характерен положительный симптом Никольского, при котором эпидермис отделяется при трении или надавливании. На слизистых оболочках полости рта, глаз, носа, половых органов и анальной области образуются болезненные эрозии, обычно затрагивающие не менее двух анатомических областей. Общее состояние резко нарушается, температура тела значительно повышается[1][2].
Лабораторные исследования
Общий анализ крови проводят для оценки тяжести токсидермии. Биохимический анализ крови проводят для выявления нарушений функции печени и почек, возможных при тяжёлом течении токсидермии. Для установления причинного вещества могут применяться реакция дегрануляции базофилов, реакция гемагглютинации, обнаружение преципитинов, реакция торможения миграции лейкоцитов и реакция бласттрансформации лимфоцитов. Возможности иммунологических исследований ограничены. Определение специфических иммуноглобулинов класса E доступно только для небольшого числа лекарственных препаратов; отрицательный результат не исключает аллергической реакции. Остальные лабораторные тесты также могут давать ложноположительные и ложноотрицательные результаты, поэтому ни один из них сам по себе не подтверждает причинную связь между применением препарата и развитием токсидермии[2][5].
Для выявления сенсибилизации к предполагаемому причинному веществу могут использоваться скарификационные тесты. Их достоверность невысока, поскольку реакцию нередко вызывает не сам препарат, а образующиеся из него метаболиты. Провокационные пробы с лекарственными средствами в обычной дерматологической практике не проводят из-за риска тяжёлых, угрожающих жизни реакций. При необходимости такие исследования выполняет врач-аллерголог в условиях стационара с постепенным увеличением дозы препарата[5].
При необходимости дифференциальной диагностики с другими заболеваниями кожи выполняют биопсию поражённого участка с последующим гистологическим исследованием. Специфические морфологические признаки токсидермии отсутствуют. В эпидермисе могут обнаруживаться рассеянные микронекрозы эпидермоцитов, вакуольная дистрофия клеток базального слоя, межклеточный и внутриклеточный отёк, выраженный экзоцитоз, инконтиненция пигмента и иногда образование пузыря. Вокруг сосудов определяются лимфогистиоцитарные инфильтраты[5].
Инструментальные исследования
Специальные инструментальные исследования для подтверждения токсидермии не применяются.
Дифференциальная диагностика
Осложнения
Осложнения развиваются преимущественно при тяжёлых распространённых и буллёзных формах токсидермии, в том числе при синдроме Лайелла. Обширное повреждение и некроз эпидермиса сопровождаются потерей жидкости через кожу, вследствие чего возникают водно-электролитные нарушения и может развиться почечная недостаточность. Присоединение вторичной бактериальной инфекции создаёт риск развития сепсиса. К другим возможным осложнениям относятся желудочно-кишечные кровотечения, диффузная интерстициальная пневмония и кахексия, связанная с усиленным катаболизмом при продолжительном тяжёлом течении заболевания[8].
Лечение
Лечение токсидермии начинают с немедленного устранения установленного или предполагаемого причинного фактора. При лекарственной токсидермии прекращают приём всех препаратов, за исключением жизненно необходимых средств, которые невозможно заменить препаратами другой группы. Решение о продолжении их применения принимают с учётом соотношения пользы и риска. Объём дальнейшей терапии определяется распространённостью кожного процесса, характером высыпаний, поражением слизистых оболочек и общим состоянием пациента. Госпитализация показана при поражении более 60 % поверхности кожи, сливной эритеме, отёке лица, болезненности кожи, пальпируемой пурпуре, некрозе, появлении пузырей или отслойке эпидермиса, положительном симптоме Никольского и эрозиях слизистых оболочек. К системным признакам тяжёлого течения относятся высокая температура тела, увеличение лимфатических узлов, артралгия или артрит, экспираторная одышка и снижение артериального давления. Дополнительными показаниями к стационарному обследованию и лечению служат эозинофилия более 1000 клеток в 1 мкл, появление атипичных лимфоцитов и нарушение функции печени[1][5].
В качестве общих мероприятий рекомендуют щадящую диету и обильное питьё. Для уменьшения воздействия провоцирующего вещества могут применяться энтеросорбенты, которые принимают в промежутках между приёмами пищи и отдельно от других лекарственных препаратов. При лёгкой токсидермии с преобладанием пятнистых, уртикарных или папулёзных высыпаний назначают пероральные антигистаминные препараты. При среднетяжёлом течении антигистаминную терапию сочетают с внутривенным введением тиосульфата натрия. При нормальном артериальном давлении могут применяться диуретики при условии, что они не стали причиной заболевания и не способны вызвать перекрёстную реакцию. При тяжёлой токсидермии назначают системные глюкокортикостероиды перорально или парентерально, подбирая дозу с учётом выраженности клинических проявлений. При недостаточной эффективности антигистаминного препарата и сохранении пятнистых, уртикарных или папулёзных высыпаний его заменяют другим средством этой группы. Местное лечение включает применение глюкокортикостероидных мазей и обработку поражённых слизистых оболочек. При буллёзной токсидермии эрозии обрабатывают анилиновыми красителями[2][5].
Пациентов с токсическим эпидермальным некролизом лечат в отделении реанимации и интенсивной терапии. Основу помощи составляет восстановление и поддержание водно-электролитного баланса посредством введения солевых растворов, растворов глюкозы и белковых препаратов. По показаниям проводят гемодиализ и симптоматическую терапию. Антибактериальные препараты назначают при присоединении вторичной инфекции. Хирургические методы лечения токсидермии не применяются[2][5].
Прогноз
Прогноз при токсидермии зависит от клинической формы заболевания, распространённости и характера поражения кожи, вовлечения слизистых оболочек и выраженности нарушений общего состояния. При лёгком течении с ограниченными высыпаниями, отсутствием полостных и геморрагических элементов и сохранным общим состоянием прогноз благоприятный. Распространённое поражение кожи, вовлечение слизистых оболочек, появление буллёзных или геморрагических элементов, лихорадки и признаков интоксикации свидетельствуют о более тяжёлом течении и ухудшают прогноз. Повторное воздействие причинного вещества создаёт риск рецидива заболевания. К наиболее тяжёлым лекарственным реакциям относятся синдром Стивенса — Джонсона и синдром Лайелла. При синдроме Лайелла прогноз в значительной степени определяется площадью некроза эпидермиса: чем обширнее поражение, тем больше потери жидкости и выраженнее водно-электролитные нарушения. Летальность при этой форме достигает 30 %, причём риск летального исхода выше у пациентов пожилого возраста. Повторное назначение препарата, ранее вызвавшего синдром Лайелла, может привести к рецидиву, который развивается быстрее и протекает тяжелее первичной реакции[8][2].
Диспансерное наблюдение
Диспансерное наблюдение после перенесённой токсидермии не требуется[2]. Вместе с тем сведения о причинном факторе и характере возникшей реакции необходимо зафиксировать в медицинской документации. При медикаментозной токсидермии пациента информируют о риске рецидива, возможных перекрёстных реакциях и лекарственных средствах, повторного применения которых следует избегать. Рекомендуется иметь при себе выписку из медицинской карты или другой медицинский документ, содержащий сведения о перенесённой токсидермии и вызвавшем её препарате. Дополнительным способом оповещения медицинских работников может служить идентификационный браслет. При обращении за медицинской помощью следует сообщать о перенесённой реакции и обо всех принимаемых лекарственных средствах[3][8].
Профилактика
Профилактика рецидивов токсидермии основана на установлении и последующем исключении причинного фактора. При алиментарной форме вызвавший реакцию пищевой продукт исключают из рациона. Повторное применение препарата, ставшего причиной медикаментозной токсидермии, противопоказано. При выборе дальнейшей терапии учитывают возможность перекрёстных реакций и подбирают безопасные альтернативные лекарственные средства. Перед назначением фармакотерапии необходимо уточнять сведения о ранее перенесённых лекарственных реакциях и обо всех принимаемых пациентом препаратах. Особого внимания требуют пациенты пожилого возраста, а также лица с несколькими сопутствующими заболеваниями и полипрагмазией. В этих случаях оценивают соотношение пользы и риска, пересматривают схему лечения и отменяют лекарственные средства, не имеющие достаточных показаний. Такой подход позволяет уменьшить число одновременно применяемых препаратов и снизить вероятность повторной лекарственной реакции. Фармакогенетическое тестирование может применяться для выявления предрасположенности к отдельным лекарственным реакциям, однако его использование ограничено доступностью и стоимостью. Профилактика профессиональной токсидермии предусматривает проведение санитарно-гигиенических и санитарно-технических мероприятий, направленных на уменьшение контакта с причинными веществами[3][9].
Примечания
Дополнительно по теме
Крапивница и эритема | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Крапивница |
| |||||||||||
| Эритема |
| |||||||||||
