Синдром Уокера — Варбурга

История СУВ начинается с описания, сделанного американским нейрохирургом Артуром Эрлом Уокером в 1942 году, который первым описал характерную лиссэнцефалию у родных брата и сестры. Позднее, в 1970-х годах, датский офтальмолог Метте Варбург представила серию наблюдений за пациентами с этим заболеванием, что дополнило клиническую картину. В 1989 году исследователь Добинс систематизировал проявления болезни и предложил использовать для её обозначения акроним HARDE, отражающий ключевые симптомы: гидроцефалию, агирию, дисплазию сетчатки и энцефалоцеле. Молекулярно-генетический этап изучения синдрома начался в конце XX века. Первый ассоциированный ген POMT1 был картирован в 1999 году, а в начале 2000-х годов были идентифицированы и другие ответственные гены, такие как FKRP и POMT2, что позволило установить генетическую основу заболевания^[1].

Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра СУВ относится к мышечным дистрофиям (G71.0)^[2].

Согласно международной классификации болезней 11-го пересмотра СУВ относится к врождённым миодистрофиям (8C70.6)^[3].

СУВ имеет генетическую природу и возникает вследствие мутаций в генах, кодирующих белки, необходимые для процесса O-маннозного гликозилирования альфа-дистрогликана. Нарушение этого ключевого посттрансляционного процесса приводит к дефектам в структуре мышечной и нервной ткани. Наиболее частой причиной заболевания являются мутации в генах POMT1 и POMT2, кодирующих O-маннозилтрансферазы, а также в гене FKRP. Значительную роль также играют мутации в других генах этого же метаболического пути, таких как FKTN, LARGE и POMGNT1. Всего с развитием синдрома ассоциировано более десятка генов, что подчёркивает его значительную генетическую гетерогенность. В редких случаях фенотип, сходный с СУВ, может быть вызван мутациями в генах, не связанных напрямую с гликозилированием дистрогликана, например, в гене COL4A1. Заболевание может проявляться как в виде спорадических, изолированных случаев, так и иметь семейный характер. В последнем случае синдром наследуется по аутосомно-рецессивному механизму^[1][4].

Ключевое звено в развитии СУВ — нарушение функции белка альфа-дистрогликана, который является центральным компонентом дистрофин-гликопротеинового комплекса, стабилизирующего клеточные мембраны. Его нормальное функционирование критически зависит от правильного гликозилирования, в процессе которого к белковой основе присоединяются специфические углеводные цепи. Эти гликановые структуры выполняют роль связующего моста между внутриклеточным цитоскелетом и белками внеклеточного матрикса, в первую очередь ламинином. При СУВ генетические дефекты приводят к нарушению именно этого процесса O-гликозилирования. В результате альфа-дистрогликан теряет способность формировать прочные связи с ламинином. Это разрушает структурную целостность базальной мембраны, нарушает механическую стабильность клеток и их адгезию к внеклеточному матриксу. Такая патология интеграции мембран лежит в основе двух главных проявлений болезни: прогрессирующей врождённой мышечной дистрофии из-за нестабильности мышечных волокон и тяжёлых пороков развития головного мозга, возникающих в процессе эмбриогенеза^[1].

СУВ относится к категории редких наследственных заболеваний. По имеющимся данным, его распространённость в популяции оценивается приблизительно в 1-2 случая на 100 000 новорождённых^[4].

Клиническая картина СУВ характеризуется тяжёлыми полиорганными нарушениями, манифестирующими с рождения или в раннем неонатальном периоде. Родители обращают внимание на выраженную вялость, генерализованную мышечную гипотонию и грубое отставание в психомоторном развитии ребёнка. Практически всегда синдром сопровождается гидроцефалией. В половине случаев выявляется комплекс Дэнди — Уокера — аномалия развития мозжечка и ликворных путей. Примерно у четверти пациентов наблюдается микроцефалия, а у 40 % — энцефалоцеле (черепно-мозговая грыжа). Со стороны органов зрения присутствуют множественные пороки развития: дисплазия сетчатки, микрофтальм, помутнение роговицы и врождённая катаракта. Помимо этого, могут встречаться и другие аномалии, такие как расщелина неба, микрогнатия, косолапость и атрезия ануса^[1].

При магнитно-резонансной томографии головного мозга у всех пациентов с СУВ выявляется лиссэнцефалия II типа (так называемая «булыжная мостовая» кора). Исследование также может демонстрировать сопутствующие тяжёлые структурные аномалии, включая гидроцефалию, энцефалоцеле, выраженную гипоплазию ствола мозга и мозжечка, вплоть до формирования мальформации Дэнди — Уокера. У части больных отмечается агенезия мозолистого тела. Кроме того, в белом веществе головного мозга часто наблюдаются диффузные изменения сигнала, свидетельствующие о его патологии^[4].

Офтальмоскопия: к характерным дефектам относятся дисплазия сетчатки, которая может приводить к её отслойке, врождённая катаракта, микрофтальмия и микрокорнеа^[5].

Биохимический анализ крови: характерно повышение активности креатинфосфокиназы^[5].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования: позволяет выявить мутации в генах, вызывающих развитие СУВ^[5].

При ультразвуковом исследовании плода определяются неспецифичные, но характерные аномалии развития центральной нервной системы плода. Основными маркерами являются вентрикуломегалия, лиссэнцефалия и гипоплазия мозжечка. Патогномоничным ультразвуковым признаком считается обнаружение аномально изогнутого, Z-образного ствола мозга, который сохраняет эмбриональную форму из-за нарушения процессов миграции нейронов. Этот ствол мозга часто окружён эхогенной полосой. Сопутствующими находками являются гипоплазия червя мозжечка, которая может сочетаться с полимикрогирией и кистами, а также видимое увеличение объёма головного мозга со сглаживанием мозговых борозд и щелей^[6].

Дифференциальную диагностику СУВ необходимо проводить с другими формами врождённых мышечных дистрофий и миопатий, которые также могут сопровождаться лиссэнцефалией II типа (например, врождённая мышечная дистрофия Фукуямы). Кроме того, схожие клинические проявления наблюдаются при некоторых хромосомных аномалиях, в частности при трисомии 13 (синдром Патау) и 18 (синдром Эдвардса), а также при множественных врождённых синдромах, сочетающихся с пороками развития головного мозга. Отдельно следует исключать последствия внутриутробных инфекций (TORCH-синдром), способных вызывать гидроцефалию, задержку внутриутробного роста плода и катаракту, имитирующие симптомы данного синдрома^[4].

Специфическое лечение данного заболевания отсутствует. Ведение пациентов является исключительно поддерживающим и симптоматическим. Части пациентам требуется хирургическое вмешательство для лечения гидроцефалии или энцефалоцеле^[4].

СУВ характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом. Подавляющее большинство детей с этим диагнозом погибает в течение первых месяцев жизни^[1].

Не разработано.

В связи с отсутствием эффективного лечения первостепенное значение приобретает профилактика, основанная на медико-генетическом консультировании. Эта мера особенно важна для супружеских пар из группы риска, в частности, имеющих отягощённый семейный анамнез или уже родивших ребёнка с подобным заболеванием^[1][4].