Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Первое описание ГЛ относится к 1939 году, когда Скотт и Робб-Смит сообщили о четырёх пациентах с непрекращающейся лихорадкой, лимфаденопатией и гепатоспленомегалией. Несколько лет спустя Фаркуар и Клеро описали двух братьев и сестёр с аналогичным клиническим синдромом, что стало первым описанием семейной формы заболевания. В последующие десятилетия схожие симптомы наблюдались как в семейных случаях, так и в спорадических формах. В 1979 году Рисдалл и соавторы описали 19 пациентов с признаками ГЛГ и вирусной инфекцией после трансплантации, что позже было определено как «вирус-ассоциированный гемофагоцитарный синдром» для обозначения случаев ГЛ без генетической причины. Поскольку другие инфекционные агенты также могут вызывать ГЛ, эти состояния были переименованы в «инфекционно-ассоциированный гемофагоцитарный синдром». Первым биологическим маркером ГЛ стало нарушение цитотоксической активности естественных киллеров, которое было обнаружено у пациентов в 1980-х годах по сравнению со здоровыми родственниками. Первый ген, связанный с семейным ГЛ, PRF1, был идентифицирован в декабре 1999 года, и мутации в этом гене стали причиной семейного ГЛ типа 2^[2].

Оценить истинную распространённость ГЛ сложно. Заболевание активно изучалось в Швеции, где частота семейных форм ГЛ оценивается как 1 случай на 50 000 живорождённых детей. В целом, среди детей младше 18 лет, независимо от этнической и расовой принадлежности, частота ГЛ составляет примерно 1 случай на 100 000 человек. В мировом масштабе частота семейных форм ГЛ остаётся неизвестной, а данные о приобретённых формах ГЛ ещё более ограничены. Считается, что заболевание часто остаётся нераспознанным, поскольку ГЛ нередко выявляется только при патологоанатомическом исследовании. Семейные формы ГЛ обычно диагностируются в детском возрасте, тогда как вторичный ГЛ может возникать в любом возрасте^[3].

ГЛ проявляется в двух различных клинических формах: первичной и вторичной.

• Первичный ГЛ возникает в раннем детском возрасте вследствие генетических мутаций, нарушающих взаимодействие между натуральными киллерами (НК), цитотоксическими Т-клетками и антигенпрезентирующими клетками. В результате эти неэффективные и дисрегулированные клетки увеличивают выработку провоспалительных цитокинов, что приводит к системной активации макрофагов и последующему разрушению клеток. Первичный ГЛ дополнительно подразделяется в зависимости от типа наследования генетических мутаций (X-сцепленное, рецессивное или доминантное) или связанных с ним клинических синдромов (синдром Чедиака-Хигаши, синдром Гришелли, X-сцепленный лимфопролиферативный синдром и др.). Формы без ассоциированного генетического синдрома обычно называют семейным ГЛ.
• Вторичный ГЛ возникает у взрослых (средний возраст около 50 лет) в ответ на острое заболевание, а не на лежащую в основе генетическую мутацию. Наиболее распространёнными триггерами вторичного ГЛ являются инфекции, злокачественные новообразования и аутоиммунные заболевания. Классически ГЛ, возникающий на фоне аутоиммунного заболевания, называют синдромом активации макрофагов. Около 14 % взрослых пациентов имеют аллельные аномалии в генах, связанных с первичным ГЛ. Значение этих аллельных полиморфизмов до конца не изучено, однако предполагается, что они служат предрасполагающими факторами при наличии определённых триггеров.^[4]

Независимо от того, является ли ГЛ первичным или вторичным, его патогенез и развитие связаны с провоспалительными цитокинами. Т-клетки, НК и макрофаги играют ключевую роль в повышенной секреции этих воспалительных цитокинов. Конкретные патогенетические механизмы ГЛ остаются недостаточно изученными. Практически все типы ГЛ проявляются схожими клиническими симптомами, характеризующимися системным гипервоспалительным синдромом, вызванным цитокиновым штормом, что приводит к обширному повреждению тканей и полиорганной недостаточности^[5].

В норме НК и цитотоксические Т-лимфоциты распознают клетки-мишени при контакте и формируют иммунологический синапс, после чего направленно высвобождают перфорин и гранзимы посредством экзоцитоза. Перфорин образует поры в клеточной мембране, позволяя гранзимам проникать в клетку-мишень, что запускает каскад ферментативных реакций, приводящих к апоптозу клетки-мишени. Однако у пациентов с первичным ГЛ мутации в генах, связанных с функцией высвобождения гранул, препятствуют эффективному уничтожению инфицированных или аномальных клеток НК и ЦТЛ. Это приводит к пролонгированию существования иммунологического синапса и чрезмерной выработке воспалительных цитокинов. Одновременно иммунные клетки с нарушенной функцией не способны прекратить активацию антигенпрезентирующих клеток (макрофагов, моноцитов и дендритных клеток), что вызывает устойчивую активацию и пролиферацию Т-клеток, которые дополнительно производят провоспалительные цитокины, формируя цитокиновый шторм. Хотя у пациентов с вторичным ГЛ обычно нет дисфункции лимфоцитов, вызванной генетическими аномалиями, цитокиновый шторм может быть спровоцирован внешними факторами, такими как инфекции, злокачественные новообразования или аутоиммунные заболевания, которые приводят к чрезмерной активации макрофагов^[5].

Клинически ГЛ проявляется длительной лихорадкой, устойчивой к антимикробной терапии, прогрессирующей цитопенией, лимфопролиферативным синдромом, отёками, геморрагическим синдромом, нарушением функции печени и симптомами поражения центральной нервной системы (возбудимость, судороги, менингеальные признаки, угнетение сознания). Одним из основных факторов, провоцирующих манифестацию ГЛ, являются инфекции, чаще всего вызванные вирусами герпеса. При отсутствии специфического лечения заболевание быстро прогрессирует и может привести к летальному исходу. В более редких случаях ГЛГ может иметь хроническое или рецидивирующее течение^[6].

Для установления диагноза ГЛ необходимо наличие 5 из 8 диагностических критериев, разработанных Международным обществом по изучению гистиоцитозов:

1. Лихорадка свыше 38,5°С длительностью не менее 7 дней.

2. Спленомегалия.

3. Цитопения.

4. Гипертриглицеридемия (концентрация триглицеридов более 2,0 ммоль/л) и/или гипофибриногенемия (концентрация фибриногена менее 1,5 г/л) в крови.

5. Повышение концентрациии ферритина более 500 мкг/л в крови.

6. Снижение активности НК в крови.

7. Повышение концентрации растворимого рецептора интерлейкина-2 более 2500 Ед/л в крови.

8. Гемофагоцитоз в костном мозге, лимфатических узлах или спинномозговой жидкости.

Дополнительные важные критерии:

• умеренный мононуклеарный плеоцитоз в спинномозговой жидкости;
• повышенная концентрация белка в спинномозговой жидкости;
• повышение концентрации билирубина и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови (ЛДГ > 1000 МЕ/л)^[1].

Дифференциальная диагностика ГЛ включаются следующие состояния:

• у детей: болезнь Кавасаки, синдром токсического шока, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром;
• у взрослых: злокачественные новообразования, сепсис, гепатоспленальная Т-клеточная лимфома, агрессивный NK-клеточный лейкоз или аутоиммунные заболевания^[4].

Основным методом лечения при ГЛ является иммуносупрессивная терапия с использованием кортикостероидов и цитостатиков^[5].

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток остаётся единственным потенциально излечивающим методом лечения ГЛ^[5]

Генная терапия с использованием вирусных векторов показала эффективность в доклинических моделях ГЛ . Коррекция генов PRF1 и UNC13D восстанавливает функцию Т-клеток и защищает от ГЛ. Терапия адаптивными Т-клетками частично восстанавливает цитотоксическую активность и предотвращает прогрессирование ГЛ^[5].

Лечение ГЛ с поражением ЦНС: включает системную терапию и интратекальное введение метотрексата и дексаметазона. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после системного лечения улучшает выживаемость и неврологические исходы^[5].

ГЛ по определению представляет собой мультиорганную патологию, при которой поражение органов происходит из-за широко распространённой и нерегулируемой активности иммунной системы. В органам мишеням при ГЛ относятся:

• лёгкие (острый респираторного дистресс-синдром);
• сердце (миокардит);
• почки (микроангиопатия);
• мозг (менингоэнцефалит);
• печень (острая печёночная недостаточность)^[4].

Дети, страдающие ГЛ, неизбежно погибают без лечения, тогда как у взрослых возможна спонтанная ремиссия без рецидивов. Однако точные данные о смертности среди взрослых получить сложнее, поскольку часто неясно, является ли причиной смерти сам ГЛ или его триггер (инфекция или злокачественное новообразование). Ретроспективные исследования показали, что 3-летняя выживаемость у детей, получавших лечение составляет 55 %. У детей, которые дожили до трансплантации костного мозга, 3-летняя выживаемость достигала 62 %. Несмотря на возможность спонтанной ремиссии у взрослых, общий уровень смертности остаётся высоким и составляет около 41 %. Недавнее многоцентровое исследование в США показало, что наихудшие показатели выживаемости наблюдаются у пациентов с ГЛ, ассоциированным с онкологическими заболеваниями. Медиана выживаемости в этой группе составила всего 2,8 месяца^[4].