Лимитированная склеродермия

Впервые клиническое наблюдение, соответствующее синдрому CREST, было описано в 1910 году французскими врачами Тибьером и Вайсенбахом. В 1964 году Винтербауэр представил серию из восьми клинических наблюдений и предложил термин CRST, отражающий основные проявления заболевания: кальциноз кожи, феномен Рейно, склеродактилию и телеангиэктазии. Нарушение моторики пищевода, выявленное у части пациентов, первоначально не было включено в состав синдрома. В дальнейшем было отмечено частое сочетание заболевания с дисфункцией пищевода, в связи с чем предложено использовать акроним CREST, включающий дополнительный компонент — эзофагеальную дисмоторику. В последующих наблюдениях установлено, что обозначения CRST и CREST отражают единый клинический комплекс. Со временем термин CREST закрепился для обозначения синдрома, включающего пять основных признаков: кальциноз кожи, феномен Рейно, нарушение моторики пищевода, склеродактилию и телеангиэктазии^[2][3].

Классификация CREST-синдрома основывается на выделении стадий развития заболевания и вариантов его течения, отражающих динамику клинических проявлений и степень системного поражения. Стадии развития включают^[4]:

• очень ранняя (доклиническая) стадия — наличие феномена Рейно и мягкотканного отёка кистей, в сыворотке крови определяется наличие антинуклеарного фактора и/или специфических аутоантител, выявляются характерные изменения сосудов ногтевого ложа при капилляроскопии;
• начальная стадия — прогрессирование сосудистых и кожных изменений. Формируется склеродактилия, появляются телеангиэктазии, язвенные дефекты и рубцы на кончиках пальцев, нарушается моторика пищевода;
• стадия развёрнутых клинических проявлений — отражает системный характер процесса с вовлечением внутренних органов, включая лёгкие, кишечник и почки;
• поздняя (терминальная) стадия — развитие необратимой недостаточности жизненно важных органов, включая лёгкие, почки и органы желудочно-кишечного тракта.

Варианты течения заболевания характеризуются различной скоростью прогрессирования и выраженностью клинических проявлений^[4]:

• острое течение — быстрое прогрессирование с формированием фиброза кожи и внутренних органов в течение первых 1-2 лет от начала заболевания, что приводит к развитию недостаточности лёгких, почек, сердца и желудочно-кишечного тракта;
• подострое течение — сопровождается признаками иммунного воспаления, включая плотный отёк кожи, миозит и артрит;
• хроническое течение — характеризуется медленным прогрессированием с преобладанием сосудистых нарушений, развитием язв и некрозов, умеренными кожными проявлениями и поражением внутренних органов, включая желудочно-кишечный тракт и лёгкие.

Этиология CREST-синдрома окончательно не установлена. Развитие заболевания рассматривается как результат сочетания генетической предрасположенности и воздействия внешних факторов. Описаны ассоциации с антигенами системы HLA. Обсуждается роль микрохимеризма, связанного с персистенцией клеток плода в организме матери, что объясняет более частое развитие заболевания у женщин после репродуктивного периода. К возможным внешним факторам относят воздействие химических веществ, включая кремнийсодержащую пыль, растворители, винилхлорид и другие соединения, а также профессиональные воздействия, в том числе работу с вибрационными инструментами. Предполагается, что указанные факторы могут способствовать повреждению сосудистой стенки и запуску патологических иммунных реакций^[2][5].

Патогенез CREST-синдрома характеризуется сочетанием сосудистых нарушений, иммунных изменений и прогрессирующего фиброза. Ранним этапом является повреждение эндотелия сосудов с развитием микроангиопатии. Активация эндотелиальных клеток сопровождается повышением экспрессии молекул адгезии и миграцией иммунных клеток в ткани, что приводит к формированию воспалительного инфильтрата. Иммунные реакции сопровождаются активацией макрофагов, Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов с последующей продукцией цитокинов, включая трансформирующий фактор роста бета и интерлейкин-4, стимулирующих фибробласты. Отмечается дисбаланс между синтезом и деградацией коллагена, обусловленный повышенной активностью фибробластов и снижением активности ферментов, участвующих в его разрушении. В результате происходит избыточное накопление компонентов внеклеточного матрикса с формированием фиброза в коже и внутренних органах. Сосудистые изменения включают утолщение интимы, сужение просвета артерий и артериол, повышение чувствительности сосудов к вазоконстрикторным воздействиям и развитие тромбозов, что приводит к хронической ишемии тканей. Эти процессы лежат в основе клинических проявлений, включая феномен Рейно и поражение внутренних органов^[2][4].

Патогенез отдельных компонентов синдрома имеет свои особенности. Кальциноз связан с дистрофическим отложением солей кальция в мягких тканях, что происходит на фоне ишемии и повторной травматизации. Нарушение моторики пищевода обусловлено поражением нервных структур и последующей атрофией гладкой мускулатуры, что приводит к снижению тонуса нижнего пищеводного сфинктера и развитию гастроэзофагеального рефлюкса. Склеродактилия формируется вследствие воспалительных изменений в дерме с последующим накоплением коллагена и сужением сосудов, что сопровождается ишемией и последующей атрофией тканей^[2].

Эпидемиология лимитированной системной склеродермии характеризуется вариабельностью показателей в зависимости от географического региона, пола и возраста. Заболевание относится к группе системной склеродермии, заболеваемость которой составляет 253—286 случаев на 1 млн населения. CREST-синдром составляет примерно 22-25 % всех случаев системной склеродермии. Показатели заболеваемости системной склеродермией в различных странах варьируют и составляют около 3,8 случая на 1 млн в год в Исландии, 7 случаев на 1 млн в России, 3,7 случая на 1 млн в Англии, 11 случаев на 1 млн в Греции и 2,3 случая на 1 млн в Новой Зеландии. В целом более высокие показатели распространённости отмечаются в Европе, а также в Северной и Южной Америке по сравнению с Восточной Азией. Заболевание чаще встречается у женщин, при этом соотношение женщин и мужчин составляет от 4,6:1 до 8,2:1. Преобладание женщин наиболее выражено в репродуктивном возрасте. У мужчин заболевание характеризуется более быстрым прогрессированием и более частым развитием диффузных форм, почечного криза и язвенных поражений. Возраст дебюта заболевания чаще приходится на 30-65 лет. У лиц негроидной расы заболевание встречается чаще и может манифестировать в более раннем возрасте. Отмечается связь с семейной предрасположенностью. У пациентов с лимитированной формой системной склеродермии чаще выявляются родственники с системной склеродермией и другими аутоиммунными заболеваниями^[2][5].

Клиническая картина CREST-синдрома характеризуется сочетанием кожных, сосудистых и висцеральных проявлений с медленно прогрессирующим течением. Название CREST-синдром представляет собой акроним, отражающий основные клинические проявления: кальциноз кожи, феномен Рейно, нарушение моторики пищевода, склеродактилию и телеангиэктазии (С — calcinosis, R — Raynaud phenomenon, E — esophageal dysmotility, S — sclerodactyly, T — telangiectasias). Указанные признаки формируют характерный клинико-морфологический комплекс. Заболевание обычно начинается с феномена Рейно. На протяжении нескольких лет формируются отёчность пальцев и постепенное уплотнение кожи, тогда как поражение внутренних органов развивается значительно позже^[6]. К общим проявлениям относится ограниченное уплотнение кожи дистальных отделов конечностей, преимущественно кистей, реже стоп, распространяющееся от пальцев до уровня локтей или колен. Отмечается гиперпигментация кожи, а также умеренное фиброзирование внутренних органов. Поражение кожи лица проявляется её уплотнением с характерным восковидным блеском, снижением мимической активности, формированием радиальных складок вокруг рта и уменьшением ротового отверстия, что сопровождается изменением черт лица за счёт истончения губ и заострения носа. Кальциноз представляет собой отложение солей кальция в мягких тканях на фоне нормального содержания кальция и фосфора в крови. Кальцинаты могут быть бессимптомными либо сопровождаться болевым синдромом. В ряде случаев они изъязвляются с выделением плотного белого содержимого и могут инфицироваться. Локализация кальцинатов в области суставов или периартикулярных тканей может ограничивать подвижность^[2][4].

Феномен Рейно проявляется приступообразным вазоспазмом в ответ на холод или эмоциональное воздействие и сопровождается последовательным изменением окраски кожи пальцев: побледнение, затем цианоз и последующая гиперемия. Приступы могут сопровождаться болью и парестезиями и продолжаются от нескольких минут до часов. При длительном течении формируются язвенные дефекты и некрозы дистальных фаланг. Нарушение моторики пищевода обусловлено гипомоторикой его дистальных отделов и проявляется дисфагией, ощущением затруднённого глотания, а также гастроэзофагеальным рефлюксом с изжогой, усиливающейся в горизонтальном положении. Возможны раннее насыщение, чувство переполнения в желудке, отрыжка, тошнота и рвота. В ряде случаев формируются воспалительные изменения слизистой пищевода и стриктуры, возможно развитие пищевода Барретта. Склеродактилия характеризуется медленным прогрессированием. На раннем этапе отмечается отёчность кистей со сглаживанием кожного рисунка и ощущением скованности. В дальнейшем кожа становится плотной, блестящей, утрачивает складчатость. На поздних стадиях развивается атрофия, кожа истончается, становится малоподвижной и легко травмируется. Процесс может распространяться проксимально, однако преимущественно ограничивается дистальными отделами конечностей и может вовлекать лицо^[2][4].

Телеангиэктазии представляют собой расширенные поверхностные сосуды в виде мелких красных пятен, локализующихся на коже лица, кистей, верхней части туловища, а также на слизистых оболочках, включая полость рта и желудочно-кишечный тракт. В ряде случаев они могут быть источником хронического кровотечения. К дополнительным проявлениям относятся артралгии, которые могут затрагивать как мелкие, так и крупные суставы. Возможно развитие акроостеолиза, обусловленного хронической ишемией, что приводит к укорочению дистальных фаланг и деформациям пальцев. Отмечается мышечная слабость преимущественно проксимальных мышечных групп. Поражение внутренних органов проявляется одышкой, сердцебиением и нарушениями ритма сердца. Лёгочная артериальная гипертензия развивается, как правило, на поздних стадиях и может сопровождаться кашлем и снижением толерантности к физической нагрузке. Миокардиальное поражение может протекать бессимптомно или проявляться аритмиями. В редких случаях развивается почечный криз, характеризующийся артериальной гипертензией и нарушением функции почек^[2][4].

Лабораторные исследования при CREST-синдроме направлены на выявление иммунологических нарушений и исключение сопутствующей патологии. Характерным является выявление антинуклеарных антител, чувствительность которых при системной склеродермии достигает 85 % при относительно невысокой специфичности. Повышение титра антинуклеарных антител, преимущественно класса иммуноглобулина G3, отмечается на ранних этапах заболевания, однако их динамическое определение для мониторинга течения не рекомендуется. Наиболее значимым лабораторным маркером являются антицентромерные антитела, выявляемые у большинства пациентов и обладающие высокой специфичностью^[2][6].

Неспецифические признаки воспаления, включая умеренное повышение числа лейкоцитов, нормоцитарную нормохромную анемию, тромбоцитоз, увеличение скорости оседания эритроцитов и концентрации С-реактивного белка, выявляются редко. Определение концентрации тиреотропного гормона применяется для исключения патологии щитовидной железы при наличии утолщения или отёчности кожи. При кальцинозе проводится оценка концентрации кальция и фосфора в сыворотке крови с целью исключения метаболических нарушений, при этом их показатели, как правило, остаются в пределах нормы^[2].

Инструментальные методы направлены на подтверждение отдельных компонентов синдрома и оценку степени поражения органов и тканей. Диагноз основывается на характерных клинических проявлениях и признаках микроангиопатии, выявляемых при капилляроскопии ногтевого ложа, включая специфические изменения сосудов. При кальцинозе для подтверждения диагноза применяются методы визуализации. Рентгенография позволяет выявить плотные отложения в коже и подкожной клетчатке. Ультразвуковое исследование также эффективно для визуализации кальцинатов. При отсутствии изменений на рентгенограммах более чувствительными методами являются компьютерная томография и сцинтиграфия костей^[2].

При феномене Рейно при наличии признаков ишемии может проводиться допплеровское ультразвуковое исследование или ангиография для выявления сосудистых окклюзий. Нарушение моторики пищевода оценивается с использованием рентгенологического исследования с барием, при котором определяется расширение пищевода и снижение или отсутствие перистальтики его дистальных отделов. Метод используется также для исключения стриктур при наличии дисфагии. Манометрия пищевода отличается высокой чувствительностью и позволяет выявить нарушение перистальтики, а также снижение давления нижнего пищеводного сфинктера. Суточное мониторирование pH применяется для выявления гастроэзофагеального рефлюкса, а эзофагогастродуоденоскопия — для диагностики воспалительных изменений слизистой и их осложнений, включая язвы, стриктуры и метаплазию. Эхокардиография используется для выявления признаков лёгочной артериальной гипертензии. При её выраженности на рентгенограммах грудной клетки могут определяться признаки увеличения правых отделов сердца. Компьютерная томография применяется для оценки степени поражения органов. Электрокардиография используется для оценки сердечного ритма. Для оценки кожных изменений при склеродактилии может применяться высокоразрешающее ультразвуковое исследование кожи, позволяющее количественно оценить её толщину^[2].

Дифференциальную диагностику лимитированной склеродермии следует проводить со следующими заболеваниями^[4][2]:

• карциноидный синдром;
• акромегалия;
• амилоидоз;
• диабетическая псевдосклеродермия;
• хроническая реакция «трансплантант против хозяина»;
• эозинофильный фасциит;
• склеромикседема;
• нефрогенная фиброзирующая дермопатия;
• POEMS-синдром;
• склередема Бушке;
• липодерматосклероз;
• синдром эозинофилии-миалгии;
• диффузная склеродермия;
• ограниченная склеродермия;
• морфея;
• воздействие диоксида кремния;
• миелома;
• парапротеинемия;
• порфирия кожная поздняя;
• фенилкетонурия;
• сетчатое ливедо;
• акроцианоз;
• системная красная волчанка;
• дерматомиозит;
• ревматоидный артрит;
• синдром Шегрена;
• системные васкулиты;
• криоглобулинемия;
• макроглобулинемия;
• облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера);
• обморожение;
• рефлекторная симпатическая дистрофия;
• синдром запястного канала;
• дистрофический кальциноз;
• панникулит;
• синдром Элерса — Данлоса;
• эластическая псевдоксантома;
• синдром Вернера;
• кожные новообразования;
• хроническая почечная недостаточность;
• гипервитаминоз D;
• синдром Бернетта;
• саркоидоз;
• кальцифилаксия;
• синдром Луи — Бар;
• синдром Кушинга;
• цирроз печени;
• беременность;
• пойкилодермия;
• некробиоз липоидный диабетический;
• розацеа;
• генерализованный кожный мастоцитоз;
• полимиозит;
• смешанное заболевание соединительной ткани;
• ксеродерма пигментная.

CREST-синдром может сопровождаться развитием системных осложнений, обусловленных сосудистыми нарушениями и поражением внутренних органов. К числу характерных осложнений относится лёгочная артериальная гипертензия, являющаяся одним из типичных проявлений заболевания^[7]. Развиваются язвенные дефекты и некрозы кончиков пальцев, обусловленные выраженным феноменом Рейно. Возможны инфицирование язв и кальцинатов с последующим развитием остеомиелита. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются нарушения ритма и хроническая сердечная недостаточность. Поражение лёгких проявляется интерстициальными изменениями и развитием дыхательной недостаточности. Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются нарушение моторики пищевода, формирование стриктур нижней трети пищевода, желудочные кровотечения при множественных телеангиэктазиях, поражение тонкой кишки с развитием синдрома мальабсорбции и синдрома избыточного бактериального роста, а также диспепсические расстройства. Возможны развитие хронической болезни почек и, в редких случаях, острой гипертензивной энцефалопатии. Отмечаются туннельные синдромы, включая синдром запястного канала и компрессионные невропатии периферических нервов^[4][5].

Лечение CREST-синдрома является комплексным и определяется выраженностью клинических проявлений, степенью поражения органов и наличием осложнений. Терапия кальциноза затруднена, поскольку отсутствуют методы с доказанной стабильной эффективностью. Описано применение блокаторов кальциевых каналов, колхицина, гидроксида алюминия, тиосульфата натрия и миноциклина, однако их эффективность вариабельна. При наличии болезненных локальных кальцинатов возможно их хирургическое удаление, что способствует уменьшению болевого синдрома. При распространённом процессе сохраняется высокая вероятность рецидива. Лечение феномена Рейно включает немедикаментозные и медикаментозные подходы. Основу фармакотерапии составляют блокаторы кальциевых каналов, позволяющие снизить частоту и выраженность вазоспастических эпизодов. Дополнительно используются местные нитраты, простагландины и их аналоги, ингибиторы фосфодиэстеразы V, антагонисты рецепторов ангиотензина II и другие вазоактивные препараты. При выраженной ишемии и наличии длительно незаживающих язв возможно проведение инфузионной терапии простагландинами. Хирургические методы, включая симпатэктомию, используются редко^[2][3].

Коррекция нарушений моторики пищевода направлена на уменьшение гастроэзофагеального рефлюкса и улучшение пассажа пищи. Применяются поведенческие рекомендации, антисекреторные препараты, включая блокаторы H2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы, а также прокинетические средства. При формировании стриктур выполняется их расширение. Хирургическое лечение проводится в исключительных случаях при выраженном рефлюксе, не поддающемся медикаментозной терапии. Лечение кожных проявлений, включая склеродактилию, не имеет методов с доказанной эффективностью. Применялись глюкокортикоиды, нестероидные противовоспалительные препараты, D-пеницилламин, иммунодепрессанты и другие средства, однако убедительных данных об их эффективности не получено. Телеангиэктазии могут корректироваться с использованием лазерных методов. При поражении желудочно-кишечного тракта применяются медикаментозные и эндоскопические методы, включая лазерную коагуляцию и склеротерапию^[2].

Прогноз при CREST-синдроме в целом более благоприятный по сравнению с диффузной формой системной склеродермии, что связано с более медленным прогрессированием заболевания и менее выраженным поражением внутренних органов. Выживаемость пациентов остаётся высокой. Заболевание характеризуется длительным течением. Прогноз зависит от стадии заболевания на момент постановки диагноза, выраженности поражения внутренних органов и своевременности начала лечения. Раннее назначение медикаментозной и немедикаментозной терапии позволяет замедлить прогрессирование CREST-синдрома и снизить риск тяжёлых осложнений. Несмотря на лечение, заболевание обычно сохраняет хроническое прогрессирующее течение, поэтому терапия и наблюдение должны быть длительными^[2][4].

Характер течения заболевания во многом определяется рядом неблагоприятных факторов, к которым относятся быстро прогрессирующее течение, возраст дебюта старше 45 лет, мужской пол, поражение лёгких с развитием фиброза, развитие лёгочной артериальной гипертензии, нарушения ритма сердца, раннее поражение почек, наличие анемии, повышение скорости оседания эритроцитов в первые годы заболевания и наличие протеинурии на ранних этапах болезни^[4].

Пациенты с CREST-синдромом подлежат регулярному динамическому наблюдению с целью своевременного выявления прогрессирования заболевания и развития осложнений. Необходима регулярная оценка функции лёгких с проведением спирометрии и определением диффузионной способности лёгких, а также эхокардиографическое исследование с допплеровским анализом для выявления признаков лёгочной артериальной гипертензии. Проводится электрокардиографическое исследование для оценки сердечного ритма. При наличии клинических симптомов поражения лёгких выполняется высокоразрешающая компьютерная томография органов грудной клетки. Осуществляется мониторинг артериального давления, клинического анализа крови, концентрации креатинина в сыворотке крови и общего анализа мочи для оценки функции почек. При отсутствии клинических проявлений основные инструментальные исследования повторяются ежегодно. Ведение пациентов осуществляется с участием профильных специалистов, включая ревматолога, дерматовенеролога, гастроэнтеролога и пульмонолога, в зависимости от характера поражения органов^[2][5].

Специфические меры первичной профилактики CREST-синдрома отсутствуют. Профилактические мероприятия направлены на предупреждение прогрессирования заболевания и снижение выраженности отдельных клинических проявлений^[2][4]:

• поддержание адекватного температурного режима с защитой от охлаждения для уменьшения выраженности феномена Рейно;
• отказ от курения;
• соблюдение поведенческих рекомендаций при нарушении моторики пищевода, включая изменение режима питания, ограничение приёма кофеина, алкоголя и других факторов, ухудшающих течение заболевания;
• раннее и регулярное проведение терапии, направленной на замедление прогрессирования заболевания.