Кожный мастоцитоз

Хроническую крапивницу, оставляющую бурые пятна, впервые описали Эдуард Неттлшип и Уоррен Тэй в 1869 году. В 1878 году А. Сэнгстер дал этому состоянию название «пигментная крапивница». В 1879 году Пауль Эрлих открыл тучные клетки. Природа высыпаний была установлена в 1887 году немецким дерматологом Паулем Унной в результате гистологических исследований. Термин «мастоцитоз» был предложен в 1936 году французским исследователем Альбером Сезари и его соавторами, а популяризирован в 1953 году Робером Дегосом. В 1949 году Дж. М. Эллис впервые описал системную форму заболевания. Официальная терминология, классификация и диагностические критерии мастоцитоза были утверждены Всемирной организацией здравоохранения в 2001 году^[2].

Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра, КМ относится к врождённым аномалиям кожи (Q82.2)^[3].

Согласно международной классификации болезней 11-го пересмотра, КМ выделен в отдельную форму мастоцитоза (2A21.1)^[4].

КМ классифицируется на три основных вида^[5]:

1. Макулопапулезный кожный мастоцитоз (пигментная крапивница).
2. Кожная мастоцитома.
3. Диффузный кожный мастоцитоз.

Этиология КМ до конца не установлена. Предполагается, что ключевую роль в этиологии играют генетические мутации, вызывающие патологическую активацию и пролиферацию тучных клеток. Наиболее прогностически и диагностически значимой является соматическая точечная мутация D816V в гене с-KIT, который кодирует рецепторную тирозинкиназу (CD117). Этот рецептор связывает фактор роста стволовых клеток, а мутация приводит к его постоянной, независимой от лиганда активации. Помимо D816V, встречаются и другие, более редкие мутации этого гена, такие как V560G, D815K, D816Y, D816F, D816H, D820G и insVI815-816. Для заболевания не характерен какой-либо тип наследования^[2].

Патогенез КМ в первую очередь связан с мутацией в гене c-KIT, кодирующем рецепторную тирозинкиназу. Эти мутации приводят к её конститутивной, то есть постоянной и лиганд-независимой активации. В результате происходят ключевые патологические изменения: фактор-зависимый рост клеток трансформируется в фактор-независимый, блокируется апоптоз и стимулируется пролиферация. Это вызывает аномальное накопление клональных тучных клеток в различных тканях, прежде всего в коже. Накопленные тучные клетки обладают повышенной склонностью к активации как по IgE-зависимым механизмам (например, при контакте с аллергенами), так и по IgE-независимым. Активация приводит к массивному высвобождению содержимого секреторных гранул (гистамин, серотонин, протеазы, гепарин), а также к синтезу провоспалительных цитокинов и хемокинов. Именно выброс этого широкого спектра биологически активных медиаторов и является непосредственной причиной всех клинических проявлений заболевания — от кожного зуда, покраснения и аллергических реакций до системных симптомов^[6].

Общая заболеваемость всеми формами мастоцитоза оценивается примерно в 0,89 случая на 100 000 населения в год, в то время как распространённость непосредственно КМ составляет около 0,2 случая на 100 000 населения. КМ — это преимущественно детское заболевание, так как в 75 % случаев оно дебютирует в возрасте до двух лет, и ещё в 10 % — в возрасте от 2 до 15 лет. Врождённые формы КМ встречаются крайне редко^[6].

Клинические проявления КМ варьируют в зависимости от его формы. Общим патогномоничным симптомом для всех форм является симптом Дарье (феномен Унна) — появление волдыря, покраснения, зуда и отёка в месте трения или поглаживания кожи, что связано с механической дегрануляцией тучных клеток. В зависимости от клинической картины заболевания выделяют следующие формы^[5]:

1. Макулопапулезная форма (пигментная крапивница) — наиболее частая форма, характеризующаяся высыпаниями в виде пятен, папул или бляшек диаметром от нескольких миллиметров до 1—2 см. Элементы преимущественно локализуются на коже туловища и конечностей, редко поражая лицо, ладони и подошвы. Выделяют два основных варианта этой формы:
   • мономорфный вариант: проявляется множественными мелкими, однородными по размеру и виду красно-коричневыми пятнисто-папулезными элементами, обычно расположенными симметрично;
   • полиморфный вариант: характеризуется более крупными, различными по размеру и форме коричнево-красными высыпаниями, имеющими асимметричное распределение по телу.
2. Кожная мастоцитома составляет 10—30 % случаев кожного мастоцитоза. Проявляется в виде одного или нескольких изолированных очагов — пятен или узлов размерами от 1 до 10 см. Поверхность образований часто имеет грубую текстуру, напоминающую «апельсиновую корку». Типичная локализация — кожа туловища.
3. Диффузный кожный мастоцитоз — наиболее редкая (1—3 % случаев) и тяжёлая форма у детей, которая часто сопровождается поражением внутренних органов. Кожные проявления отличаются диффузным, обширным характером. Клинически могут наблюдаться буллы (пузыри) и волдыри, которые вскрываются с образованием эрозий и корок. Проверку симптома Дарье у таких пациентов проводят с крайней осторожностью, так как интенсивное механическое раздражение способно вызвать массивный выброс медиаторов тучных клеток, что может привести к тяжёлым системным реакциям, включая анафилактический шок.

К КМ также относятся редкие клинические формы^[6]:

• персистирующая эруптивная пятнистая телеангиэктазия — преимущественно встречается у взрослых и проявляется в виде телеангиэктатических пятен с неровными, размытыми границами. Для этой формы характерно, что симптом Дарье и зуд могут отсутствовать или быть слабовыраженными;
• узловатый мастоцитоз, который чаще всего дебютирует у новорождённых или детей в возрасте до двух лет. Он подразделяется на три варианта:
  • ксантелазмоидный (ксантелазмоподобный) вариант характеризуется появлением изолированных, плоских, овальных узелков диаметром до 1,5 см. Они имеют плотную консистенцию, гладкую или, что более типично, шероховатую поверхность и окраску от желтовато-коричневой до насыщенно-коричневой, что может напоминать пигментный невус;
  • многоузловой вариант проявляется диссеминированными полушаровидными высыпаниями диаметром от 0,5 до 1 см. Элементы имеют розовую, красную или желтоватую окраску, гладкую поверхность и плотные на ощупь;
  • узловато-сливной вариант отличается тенденцией к слиянию узловых элементов, особенно типичной для него локализацией являются кожные складки.

Гистологическое исследование биоптата кожи: гистологическая картина КМ зависит от конкретной формы заболевания. Выделяют следующие особенности гистологической картины при КМ^[7]:

• при макулопапулёзной форме наблюдается скопление неопластических тучных клеток преимущественно в сосочковом слое дермы. Клетки располагаются главным образом периваскулярно и вокруг кожных придатков; инфильтрат может распространяться в сетчатый слой дермы и подкожную жировую клетчатку. Количество тучных клеток в очаге поражения, выявляемое при окрашивании на триптазу, в 4—8 раз превышает норму, хотя этот показатель варьируется у разных пациентов, и иногда наблюдается перекрытие с количеством клеток в здоровой коже;
• для диффузного кожного мастоцитоза характерна диффузная, плотная инфильтрация тучными клетками всей толщи дермы. Количество клеток значительно увеличено, и они вовлекают все кожные слои;
• при кожной мастоцитоме тучные клетки инфильтрируют как сосочковый, так и сетчатый слой дермы с распространением в подкожную клетчатку. Клетки демонстрируют выраженный ядерный полиморфизм: ядра могут быть двудольчатыми или многодольчатыми (до 5 долей). В дерме могут также присутствовать немногочисленные эозинофилы с образованием так называемых «огненных фигур».

При иммуногистохимическом исследовании тучные клетки выявляются с помощью специфических маркеров, таких как триптаза или c-kit (CD117). Клетки могут иметь веретенообразную, сферическую или кубовидную форму. Аномальная экспрессия маркера CD25 на тучных клетках кожи у пациентов с КМ может указывать на повышенный риск наличия системного заболевания^[7].

Клинический анализ крови и микроскопия мазка периферической крови используются для исключения системного мастоцитоза^[7].

Биохимический анализ крови: возможно повышение активности щелочной фосфатазы^[7].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования позволяет выявить характерную для КМ мутацию гена KIT^[6].

К диагностическим критериям КМ относятся^[7]:

• большие критерии:
  • наличие типичных кожных проявлений мастоцитоза;
  • положительный симптом Дарье.

• малые критерии:
  • увеличение количества тучных клеток в биоптате поражённой кожи как минимум в четыре раза;
  • наличие (активирующей) мутации гена KIT в ткани поражённого участка кожи.

Дифференциальная диагностика КМ проводится со следующими заболеваниями^[6]:

• идиопатическая гиперемия;
• нейрофиброматоз;
• синдром Олбрайта;
• поствоспалительная гиперпигментация;
• вторичный сифилис;
• хроническая крапивница;
• атопический дерматит;
• болезнь Аддисона;
• лентиго;
• хроническая буллёзная болезнь детей;
• линейный IgA дерматоз;
• стафилококковая инфекция;
• токсидермия;
• буллёзный пемфигоид;
• буллёзное импетиго младенческого возраста;
• врождённый невус;
• ювенильная ксантогранулёма;
• лейкемиды;
• кожная лимфома;
• нейробластома.

Разработка оптимальных терапевтических стратегий при КМ представляет сложность в связи с редкостью заболевания и отсутствием масштабных проспективных исследований. Основная цель лечения — контроль кожных проявлений и системных симптомов, вызванных массивным выбросом медиаторов тучных клеток. К основным терапевтическим подходам относятся^[7]:

• антигистаминные препараты (блокаторы H1- и H2-рецепторов) и кортикостероиды: антигистаминные средства H1-типа демонстрируют значительную эффективность в уменьшении проявлений пигментной крапивницы и диффузного кожного мастоцитоза, а также в контроле таких симптомов, как зуд и гиперемия. Пациентам с высоким риском анафилактических реакций рекомендуется регулярный профилактический приём блокаторов H1- и H2-рецепторов. При кожных мастоцитомах у детей хорошие результаты достигаются с помощью хирургического иссечения или введения глюкокортикостероидов непосредственно в очаг поражения, что приводит к значительному регрессу. Также для лечения локализованных форм показал некоторую эффективность такролимус — топический ингибитор кальциневрина;
• при кожных мастоцитомах может также применяться импульсная лазерная терапия, которая улучшает косметический вид и снижает уртикарные реакции. При распространённой пигментной крапивнице и диффузном кожном мастоцитозе эффективной считается терапия псораленом в сочетании с ультрафиолетовым облучением спектра А (ПУВА-терапия), а также естественная инсоляция;
• к терапии второй линии при более агрессивных формах КМ относят ингибитор тирозинкиназ иматиниб и омализумаб — гуманизированное моноклональное антитело к IgE. Иматиниб показал способность уменьшать зуд и буллёзные поражения. Новый высокоселективный ингибитор тирозинкиназ мазатиниб также продемонстрировал обнадёживающие результаты в исследованиях при КМ, независимо от мутационного статуса гена KIT. Перспективным вариантом лечения также представляется модулятор липидных рафтов милтефозин.

У большинства детей с КМ прогноз благоприятный, заболевание часто подвергается спонтанной регрессии к периоду полового созревания. Однако у 335 % пациентов с диагнозом диффузного КМ отмечается атипичное течение, характеризующееся обширным диффузным поражением кожи и ранним дебютом системных симптомов. В подобных случаях высок риск развития системного мастоцитоза, в том числе и во взрослом возрасте. Прогноз в таких ситуациях зависит от конкретной формы системного заболевания и эффективности проводимой терапии^[1].

Пациенты с КМ нуждаются в наблюдении дерматолога, педиатра или терапевта, онколога, гематолога и аллерголога. Частота обследований может корректироваться в зависимости от клинической формы КМ, схемы лечения и развития побочных эффектов. К основным методам обследования относятся^[6]:

• клинический анализ крови выполняется на момент установления диагноза, а затем не реже одного раза в три месяца. При проведении терапии контроль осуществляется еженедельно в первый месяц, а далее — ежемесячно;
• биохимический анализ крови проводится при постановке диагноза и далее не реже одного раза в три месяца;
• коагулограмма показана на этапе диагностики и далее не реже одного раза в год. При наличии тромбозов или на фоне терапии антикоагулянтами контроль проводится не реже одного раза в месяц;
• ультразвуковое исследование органов брюшной полости с определением размеров печени и селезёнки, а также оценкой портального кровотока выполняется ежегодно;
• исследование уровня триптазы в сыворотке крови является важным маркером активности тучных клеток и проводится не реже одного раза в шесть месяцев;
• для оценки состояния костной системы по показаниям выполняются компьютерная томография костей и сцинтиграфия костей скелета;

• цитологическое исследование костного мозга проводится на этапе диагностики и далее не реже одного раза в год;
• гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга: при КМ контроль рекомендуется не реже одного раза в год.

Общие профилактические рекомендации, способствующие поддержанию здоровья в целом и снижению риска развития заболевания, включают в себя полный отказ от курения и жевания табака, а также сбалансированное питание. Рацион должен быть разнообразным, с преобладанием продуктов растительного происхождения и ограниченным содержанием жиров. Важными компонентами здорового образа жизни являются регулярная физическая активность, поддержание оптимальной массы тела и соблюдение режима сна^[6].