Энтеропатическая артропатия

Энтеропатический артрит был системно описан в середине XX века в ходе изучения внекишечных проявлений воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Ключевую роль в его идентификации сыграли:

• 1940—1960-е гг.: Установление чёткой связи между артритом и болезнью Крона (описана Б. Кроном в 1932 г.)/язвенным колитом. Артрит признан частым системным осложнением ВЗК.
• 1970-е гг.: Формальное включение в классификацию артритов как отдельной нозологической формы. Выявлена ассоциация с антигеном HLA-B27, особенно при аксиальном поражении^[3].

Ключевым звеном является активация пути IL-23/Th17: IL-23 активирует макрофаги и лимфоидные клетки кишечника. Это приводит к запуску каскада Th17 и выработке провоспалительных цитокинов — IL-17 и IL-22. Несмотря на защитную роль IL-22 для слизистой оболочки, оба цитокина (IL-17 и IL-22) способны инициировать и поддерживать хроническое воспаление в тканях суставов^[1].

Таким образом, этиология заболевания представляет собой каскад, запускаемый у генетически предрасположенных людей, при котором нарушения в иммунной регуляции (преимущественно по пути IL-23/Th17) приводят к системному воспалению, поражающему суставы^[1].

Современная наука рассматривает две основные гипотезы, объясняющие связь между воспалением в суставах и кишечнике. Согласно первой, в этих органах параллельно протекают два независимых воспалительных процесса, которые инициируются общими для них генетическими и средовыми факторами риска. Однако все больше данных подтверждает альтернативную и более вероятную гипотезу, согласно которой первичное воспаление в кишечнике запускает весь каскад патологических реакций. В основе этой гипотезы лежит концепция «дырявого кишечника». Воспаление повреждает слизистый барьер, что приводит к его повышенной проницаемости и всасыванию в кровоток бактериальных антигенов и других провоспалительных материалов. Это подтверждается данными о дисбактериозе, например, увеличении численности бактерий Klebsiella pneumoniae, которая коррелирует с активностью болезни. Дисбиоз активирует местные иммунные клетки — дендритные клетки и макрофаги, заставляя их производить ключевой провоспалительный цитокин — IL-23. Попавшие в системный кровоток антигены могут мигрировать и накапливаться в структурах опорно-двигательного аппарата. Это привлекает туда врождённые лимфоидные клетки и иммунные комплексы, что инициирует воспалительный каскад в синовиальной оболочке суставов и в энтезах — местах прикрепления связок к костям. Подтверждением служит обнаружение общих для кишечника и синовиальной оболочки макрофагов у больных спондилоартритом. Далее запускается центральное иммунологическое звено патогенеза — ось IL-23/Th17. Сам IL-23 может чрезмерно вырабатываться из-за нарушений, связанных с HLA-B27. Считается, что этот антиген, неправильно сворачиваясь в клетке, может запускать процесс аутофагии, что и стимулирует выработку IL-23. Этот цитокин играет решающую роль: он активирует целый арсенал иммунных клеток, включая Th17, врождённые лимфоидные клетки 3 группы и другие. Активированные клетки, в свою очередь, начинают массово производить провоспалительные цитокины, главные из которых — IL-17, IL-22 и фактор некроза опухоли-альфа. IL-17 стимулирует мощную воспалительную реакцию с привлечением нейтрофилов, что поддерживает хроническое воспаление в тканях-мишенях. IL-22, помимо провоспалительных свойств, также способствует патологическому образованию костной ткани в энтезисах, что объясняет один из характерных признаков болезни. Важно, что рецепторы к IL-23 найдены и в самих энтезисах, что создаёт прямую молекулярную мишень для воздействия цитокина, выработанного в кишечнике. Клинические наблюдения окончательно укрепляют эту гипотезу. Так, у пациентов со спондилоартритом, даже при отсутствии желудочно-кишечных симптомов, при гистологическом исследовании биоптата часто выявляется субклиническое воспаление кишечника. Кроме того, уровень IL-23 значительно повышен у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, причём его концентрация максимальна у тех пациентов с болезнью Крона, которые имеют и сопутствующий артрит^[1].

Распространённость ревматических проявления среди больных ВЗК 17-39 %. Интересно, что суставные изменения могут быть диагностированы до, одновременно или после постановки диагноза ВЗК. Поражение суставов, наблюдаемое при ВЗК, обычно подразделяется на две подгруппы: аксиальное (включая сакроилеит со спондилитом или без него) и периферическое. Осевое поражение наблюдается у 2-16 % пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, при этом у пациентов с болезнью Крона (БК) оно встречается чаще, чем у пациентов с язвенным колитом (ЯК). Кроме того, распространённость сакроилеита (бессимптомного и симптоматического) составляет от 12 до 20 %, а связь с HLA-B27 варьируется от 3,9 до 18,9 %. Недавние исследования показали, что распространённость поражения осевых суставов выше, чем сообщалось ранее. На самом деле в этих исследованиях авторы выявили частоту спондилита в диапазоне 10-25 % и сакроилеита в диапазоне 30-36 %^[4].

Периферическое поражение является распространённым осложнением как при БК, так и при ЯК, и его частота варьируется в широком диапазоне (0,4-34,6 %) у пациентов с ВЗК. Сообщается, что при БК оно встречается чаще, чем при ЯК (20 и 10 % соответственно), и преимущественно поражает суставы нижних конечностей. У женщин чаще наблюдается периферическое поражение суставов, в то время как у мужчин чаще встречается осевое поражение^[4].

Интересно, что потенциальными факторами риска развития артрита у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника являются активная форма заболевания, семейный анамнез ВЗК, аппендэктомия, курение и наличие других внекишечных проявлений, таких как узловатая эритема или гангренозная пиодермия^[4].

Энтеропатическая артропатия проявляется двумя основными формами поражения суставов: периферическим и аксиальным. Периферический артрит обычно протекает по типу преходящего олигоартрита с поражением крупных суставов нижних конечностей, характеризуется асимметричным вовлечением суставов и обычно коррелирует с активностью основного воспалительного заболевания кишечника. Аксиальное поражение включает сакроилеит и анкилозирующий спондилит, которые могут прогрессировать независимо от активности кишечного процесса. Артрит при ВЗК обычно носит немигрирующий характер, при этом эрозии суставов возникают редко. При физикальном обследовании выявляется болезненность и отёчность поражённых периферических суставов, чаще коленных и голеностопных. Ограничение подвижности в позвоночнике и боли в крестцово-подвздошной области характерны для аксиальной формы. Следует обращать внимание на наличие других внекишечных проявлений ВЗК: узловатой эритемы, гангренозной пиодермии и увеита^[1].

Лабораторные показатели отражают воспалительную активность основного заболевания - повышение СОЭ и концентрации С-реактивного белка. Ревматоидный фактор обычно отрицательный. Антитела к цитруллинированному пептиду не обнаруживаются. HLA-B27 выявляется 3,9-18,9 % случаев аксиальной энтеропатической артропатии^[1].

Рентгенологическое исследование периферических суставов обычно не показывает значительных костных изменений, эрозии редки. Для диагностики сакроилеита применяется рентгенография или МРТ крестцово-подвздошных сочленений. Магнитно-резонансная томография позволяет выявить активное воспаление и структурные изменения на ранних стадиях. Ультразвуковое исследование суставов демонстрирует синовиты и теносиновиты, соответствующие клинически поражённым суставам^[1].

Дифференциальную диагностику энтеропатической артропатии в первую очередь проводят с другими заболеваниями из группы серонегативных спондилоартритов^[5]:

1. Анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева). Это ключевое заболевание для дифференциации, особенно при аксиальной форме.
   • Сходства: наличие сакроилеита, спондилита, увеита, поражение энтезисов.
   • Отличия: При анкилозирующем спондилите отсутствует связь с клинически явным воспалительным заболеванием кишечника. Частота выявления человеческого лейкоцитарного антигена B27 при изолированном анкилозирующем спондите значительно выше (до 90-95 %), чем при энтеропатической артропатии. Течение аксиальных поражений при анкилозирующем спондилите обычно более прогрессирующее.
2. Реактивный артрит (включая синдром Рейтера).
   • Сходства: асимметричный олигоартрит нижних конечностей, возможны энтезиты, поражение глаз (конъюнктивит).
   • Отличия: Чёткая связь с перенесённой урогенитальной или кишечной инфекцией (иерсинии, сальмонеллы, хламидии). При реактивном артрите, ассоциированном с кишечной инфекцией, самого хронического воспалительного заболевания кишечника (болезни Крона, язвенного колита) нет. Часто встречаются характерные признаки: кератодермия, цирцинарный баланит.
3. Псориатический артрит.
   • Сходства: могут поражаться как периферические суставы (по типу олигоартрита), так и аксиальный скелет.
   • Отличия: Наличие характерных псориатических высыпаний на коже и/или поражение ногтей (симптом «напёрстка», онихолизис). Отсутствие симптомов воспалительного заболевания кишечника. Часто наблюдается дактилит («сосискообразная» дефигурация пальцев) и эрозивный артрит с разнонаправленными подвывихами.
4. Ревматоидный артрит.
   • Сходства: симметричный полиартрит (хотя для энтеропатической артропатии это менее характерно).
   • Отличия: При ревматоидном артрите обычно выявляется положительный ревматоидный фактор и/или антитела к цитруллинированным пептидам, которые отсутствуют при энтеропатической артропатии. Для ревматоидного артрита характерны специфические рентгенологические изменения (краевые эрозии) в суставах кистей и стоп, что не типично для артрита при воспалительном заболевании кишечника. Отсутствие связи с кишечными симптомами.

Терапии энтеропатической артропатии требует комплексного подхода, направленного на одновременный контроль воспалительной активности как в суставах, так и в кишечнике. Основной целью лечения является достижение стойкой ремиссии, предотвращение структурных повреждений опорно-двигательного аппарата и улучшение качества жизни пациентов^[1].

При периферическом артрите терапию первой линии составляют нестероидные противовоспалительные препараты. При недостаточной эффективности рекомендуется добавление локальных или системных глюкокортикоидов, при этом системные глюкокортикоиды назначаются кратковременными курсами для купирования острых обострений. При сохранении активности заболевания показано назначение болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов, среди которых предпочтение отдаётся сульфасалазину или метотрексату. При неэффективности стандартной терапии или при тяжёлом течении заболевания применяются генно-инженерные биологические препараты. Препаратами выбора являются ингибиторы фактора некроза опухоли на основе моноклональных антител, которые демонстрируют эффективность в отношении как суставных проявлений, так и воспалительного процесса в кишечнике. При этом следует избегать применения этанерцепта, который может усугублять течение воспалительного заболевания кишечника. При недостаточном ответе на ингибиторы фактора некроза опухоли рассматривается назначение устекинумаба, ингибитора интерлейкинов. Однако ингибиторы интерлейкина-17 не рекомендуются к применению в связи с риском обострения основного заболевания. Альтернативным вариантом являются ингибиторы янус-киназ, которые эффективны в контроле как периферических, так и аксиальных симптомов, однако их применение требует тщательной оценки рисков. Для контроля аксиальных проявлений базовой терапией являются нестероидные противовоспалительные препараты в сочетании с регулярными физическими упражнениями. При недостаточной эффективности данной стратегии показано назначение ингибиторов фактора некроза опухоли. Следует отметить, что стандартные болезнь-модифицирующие противоревматические препараты неэффективны в отношении аксиальных проявлений заболевания^[1].

Прогноз при энтеропатической артропатии, как периферической, так и аксиальной формы, в целом благоприятный и сопоставим с таковым у пациентов без воспалительного заболевания кишечника. При аксиальном поражении, ограниченном одной анатомической зоной, обычно сохраняется полный объём функциональной активности. Однако в части случаев возможно развитие прогрессирующего спондилита, который может привести к формированию стойкого болевого синдрома, поражению тазобедренных суставов и образованию анкилозов. Периферический артрит обычно характеризуется доброкачественным течением без образования эрозий и деформаций суставов. За исключением пациентов с прогрессирующим аксиальным поражением, долгосрочный прогноз в большей степени определяется течением основного воспалительного заболевания кишечника, чем суставными проявлениями^[1].

Пациенты с энтеропатической артропатией подлежат постоянному диспансерному наблюдению с целью контроля активности основного заболевания и своевременной коррекции терапии. Наблюдение осуществляется совместно ревматологом и гастроэнтерологом с проведением регулярных междисциплинарных консультаций. Периодичность осмотров устанавливается индивидуально в зависимости от стадии и тяжести течения как кишечного воспаления, так и суставного синдрома. В рамках мониторинга заболевания проводится динамическая оценка суставного статуса, функциональной способности пациента и активности воспалительного процесса в кишечнике. Обязательным компонентом диспансерного наблюдения является регулярный лабораторный контроль, включающий исследование маркеров системного воспаления, а при проведении иммуносупрессивной терапии — мониторинг показателей безопасности лечения. Для оценки структурных изменений в суставах и позвоночнике выполняется периодическое инструментальное обследование, частота которого определяется характером и выраженностью поражения опорно-двигательного аппарата. Особое внимание уделяется раннему выявлению и профилактике осложнений, связанных как с самим заболеванием, так и с проводимой терапией^[6].

Специфической первичной профилактики энтеропатической артропатии не существует, поскольку её развитие напрямую связано с течением основного воспалительного заболевания кишечника^[2].