Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы II

Первые описания ДКП относятся ко второй половине XX века. Так, в 1970 году был задокументирован случай болезни у 18-летних близнецов, страдавших с детства мышечными болями и миоглобинурией, при которой моча приобретает красно-бурый цвет. Их состояние ухудшалось при голодании и улучшалось на фоне диеты, обогащённой среднецепочечными жирными кислотами. Новый этап изучения заболевания пришёлся на 1989—1991 годы. В это время описали клиническое наблюдение новорождённого, у которого на вторые сутки жизни развились летаргия, гипотермия, увеличение печени и сердца, а также снижение концентрации глюкозы в крови, что привело к летальному исходу через пять дней. Лабораторные анализы выявили снижение концентрации общего и свободного карнитина в сыворотке и тканях, повышенное содержание длинноцепочечных ацилкарнитинов и резко сниженную активность фермента карнитин-пальмитоилтрансферазы II. В тот же период сообщалось о трёхмесячном ребёнке со схожей клинической и лабораторной картиной^[1].

Генетическая природа болезни была установлена в 1991—1993 годах, когда учёные доказали связь заболевания с мутациями в гене CPT2 и пришли к выводу, что все три клинические формы представляют собой аллельные варианты одного и того же наследственного нарушения^[1].

Выделяют три клинические формы ДКП в зависимости от возраста манифестации^[2]:

• неонатальную;
• младенческую (инфантильную);
• позднюю (мышечную).

Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и обусловлено мутациями в гене CPT2. Этот ген, экспрессирующийся во всех тканях организма, состоит из пяти экзонов и имеет размер около 20 тысяч пар нуклеотидов. Он кодирует фермент карнитин-пальмитоилтрансферазу II, который представляет собой белок из 658 аминокислот с молекулярной массой 60—70 кДа^[2][3].

Патогенез ДКП детерминирован критическим нарушением митохондриального бета-окисления длинноцепочечных жирных кислот. В физиологических условиях данные субстраты становятся основным энергетическим источником при состояниях, сопряжённых с относительным или абсолютным дефицитом глюкозы — в период пролонгированного голодания, интенсивной мышечной работы или гиперметаболических состояний. Их утилизация возможна только после транслокации через внутреннюю митохондриальную мембрану посредством карнитинового челночного механизма. Ключевым этапом этого процесса является реакция, катализируемая карнитин-пальмитоилтрансферазой II, которая регенерирует свободный карнитин и ацил-КоА из ацилкарнитина непосредственно в митохондриальном матриксе. Образовавшийся ацил-КоА далее подвергается последовательным циклам бета-окисления с генерацией восстановительных эквивалентов и ацетил-КоА; последний используется в цикле трикарбоновых кислот и кетогенезе^[1].

Наследственная мутация гена CPT2, кодирующего данный фермент, приводит к функциональной несостоятельности карнитинового челночного механизма. Блокада транспорта длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии вызывает тяжёлую метаболическую дисрегуляцию. Во-первых, возникает острый энергодефицит в тканях с высокими энергетическими потребностями — кардиомиоцитах, скелетной мускулатуре и нейронах, особенно в условиях стресса. Это проявляется развитием гипокетотической гипогликемии, так как невозможность бета-окисления подавляет синтез кетоновых тел, альтернативного субстрата для мозга. Во-вторых, происходит патологическое накопление высокотоксичных промежуточных метаболитов — длинноцепочечных ацилкарнитинов и свободных жирных кислот в цитозоле. Эти соединения обладают детергентными свойствами, нарушая целостность клеточных и митохондриальных мембран, ингибируя ключевые ферменты и провоцируя апоптоз. Кумулятивный цитотоксический эффект реализуется в виде специфического мультиорганного повреждения с развитием рабдомиолиза, жировой дистрофии и некроза гепатоцитов, а также гипертрофической кардиомиопатии, что в совокупности определяет тяжесть клинических проявлений заболевания^[1].

ДКП является крайне редким наследственным заболеванием. По имеющимся литературным данным, в мировой литературе описано около 350 случаев этой патологии^[4].

Дифференциальная диагностика ДКП проводится со следующими заболеваниями^[5]:

• дефицит карнитин-ацилкарнитин-транслоказы;
• дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы I;
• глутаровая ацидемия II типа;
• TANGO2-ассоциированная энцефалопатия с аритмиями;
• болезни накопления гликогена (например, болезнь Мак-Ардля);
• первичный системный дефицит карнитина;
• митохондриальные заболевания;
• другие причины рабдомиолиза (лекарственные, токсические, воспалительные).

Основным осложнением ДКП, особенно при миопатической форме, является развитие острой почечной недостаточности вследствие массивной миоглобинурии во время приступа рабдомиолиза. Для пациентов с ДКП также характерны осложнения общей анестезии, которые у данной категории пациентов могут проявляться рабдомиолизом, гиперчувствительностью к деполяризующим миорелаксантам (таким как суксаметоний) и послеоперационной почечной недостаточностью. Ведение беременности у женщин с этим заболеванием требует особого внимания^[5].

Основой лечения является ДКП II строгое соблюдение диеты. Рекомендуется частое дробное питание с интервалами не более 3—4 часов для детей и не более 12 часов ночного голодания для взрослых, чтобы предотвратить гипогликемию и активацию катаболизма. Рацион должен быть высокоуглеводным (до 70 % калорийности) с низким содержанием жиров (менее 20 %). В качестве источника безопасных жиров используются среднецепочечные триглицериды, которые не требуют для своего метаболизма дефектного ферментного и могут составлять значительную часть жирового компонента, особенно в периоды повышенной потребности в энергии^[2].

Особое внимание уделяется ведению в период интеркуррентных инфекций или физических нагрузок. При первых признаках заболевания или перед планируемой нагрузкой показано дополнительное введение растворов декстрозы или полимеров глюкозы. Пациентам рекомендуется избегать интенсивных физических нагрузок на фоне инфекций или голодания, так как это провоцирует приступы миоглобинурии. При развитии метаболической декомпенсации с тошнотой, рвотой или отказом от еды показана неотложная госпитализация и проведение интенсивной инфузионной терапии растворами декстрозы для подавления липолиза, даже при нормальной концентрации глюкозы в крови^[2].

Главным жизнеугрожающим осложнением при миопатической форме ДКП II является развитие острой почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза и миоглобинурии. Лечение этого состояния требует немедленной регидратации и, при необходимости, проведения гемодиализа. При подготовке к хирургическим вмешательствам или общей анестезии необходимо планировать внутривенное введение глюкозы при голодании более 12 часов, с осторожностью подбирая препараты для наркоза^[2].

Прогноз при ДКП II напрямую зависит от клинической формы заболевания. Наиболее тяжёлый прогноз характерен для неонатальной формы, которая в большинстве случаев приводит к летальному исходу в первые дни или недели жизни, несмотря на интенсивную терапию. Инфантильная форма также считается потенциально фатальной и связана с высоким риском развития опасных для жизни метаболических кризов в раннем детском возрасте. В отличие от них, миопатическая форма имеет относительно доброкачественное течение. При условии строгого соблюдения диеты, режима и своевременного купирования кризов пациенты с этой формой могут доживать до взрослого возраста, хотя сохраняется риск эпизодов рабдомиолиза, миоглобинурии и связанной с ними почечной недостаточности^[1][5].

Диспансерное наблюдение пациентов с ДКП II является пожизненным и включает регулярный лабораторный и инструментальный контроль. Профиль ацилкарнитинов в крови и биохимические показатели (такие как концентрация глюкозы, креатинфосфокиназы, трансаминаз, аммиака) отслеживаются каждые 1—6 месяцев в зависимости от возраста и тяжести течения. Общие клинические анализы крови и мочи выполняются каждые 6—9 месяцев. Ежегодно в плановом порядке проводятся электрокардиография, эхокардиография и ультразвуковое исследование органов брюшной полости для мониторинга состояния сердца, печени и почек. Консультации невролога, офтальмолога и проведение электроэнцефалографии назначаются по индивидуальным показаниям. Наблюдение, как правило, координирует педиатр или терапевт в тесном взаимодействии с мультидисциплинарной командой, включающей диетолога, невролога и кардиолога^[2].

Первичная профилактика ДКП II заключается в ранней диагностике благодаря обязательному неонатальному скринингу, который позволяет выявить нарушение до развития угрожающих жизни симптомов. После установления диагноза проводится медико-генетическое консультирование семьи с разъяснением аутосомно-рецессивного механизма наследования, а также возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики. Вторичная профилактика направлена на предотвращение метаболических кризов и формирует основу образа жизни пациента. Она включает строгое соблюдение режима частого дробного питания для исключения длительного голодания, обучение пациента и его семьи правилам поведения при интеркуррентных заболеваниях, а также избегание переедания и ожирения. Взрослым пациентам рекомендован полный отказ от алкоголя или его крайне умеренное употребление только на фоне приёма пищи^[2].