Семейная гиперхолестеринемия

Первым начал изучать связь между высоким концентрацией холестерина у пациентов и аутосомно-доминантное наследование норвежский врач Карл Мюллер в 1938 году^[3]. В начале 1970-х и 1980-х гг. доктора Джозеф Голдстайн и Майкл Браун исследовали генетическую причину возникновения СГХС. Первоначально они обнаружили повышенную активность HMG-CoA-редуктазы, но исследования показали, что это не объясняет очень высокая концентрация холестерина у людей с СГХС^[4]. Их внимание сместилось на связывание ЛПНП с рецептором и влияние нарушения связывания на метаболизм; это и оказалось основной причиной СГХС^[5]. За открытие рецептора ЛПНП и его влияния на метаболизм липопротеинов они получили Нобелевскую премию по медицине в 1985 году.

В зависимости от типа наследования выделяют:

• гетерозиготную форму СГХС (геСГХС);
• гомозиготную форму СГХС (гоСГХС).

В соответствии с диагностическими критериями Голландской сети липидных клиник (Dutch Lipid Clinic Network (DLCN)) по вероятности наличия геСГХС выделяют:

• определённая СГХС;
• вероятная СГХС;
• возможная СГХС.

В соответствии с критериями Саймона Брума по вероятности наличия геСГХС выделяют:

• определённая СГХС;
• вероятная СГХС.

ГеСГХС занимает лидирующую позицию среди моногенных дислипидемий, распространённость составляет в среднем 1 на 200—250 человек. В России распространённость гетерозиготной формы колеблется от 1:108 до 1:173 лиц в разных регионах. Гомозиготная форма встречается значительно реже, с распространённостью 1 случай на 160—300 тыс. человек в Европе.

СГХС является причиной развития инфаркта миокарда до 45 лет в 20 % случаев. Пациенты с СГХС имеют значительно повышенный риск преждевременной смерти. У мужчин с геСГХС, при отсутствии лечения, ишемическая болезнь сердца (ИБС) развивается к 30 годам у 5,4 % пациентов, к 50 годам — у 51,4 %, к 60 годам — у 85,4 %, а у женщин к 60 годам — у 53,3 %. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения 50 % мужчин с геСГХС умирают от ИБС до 60 лет. В России средняя продолжительность жизни у мужчин с геСГХС составляет 53 года, у женщин — 62 года. У нелеченных пациентов с гоСГХС атеросклероз развивается до 20 лет, а продолжительность жизни не превышает 30 лет.

В мире количество больных СГХС составляет от 20 до 35 млн человек, в России — около 287—700 тыс. пациентов с СГХС, что составляет менее 5 % всех случаев гиперхолестеринемии^[6].

Более высокая распространённость СГХС наблюдается среди людей финского, африканского, ливанского, ашкеназского еврейского и франкоканадского происхождения^[7][8]. Наследование заболевания одинаково для мужчин и женщин, поскольку ген, ответственный за СГХС, находится на 19-й хромосоме^[8].

Основными причинами СГХС являются мутации в нескольких генах, влияющих на метаболизм ЛПНП^[8][9].

Основные гены, связанные с СГХС:

• ген рецептора ЛПНП (LDLR) — отвечает за связывание и выведение ЛПНП из кровотока. Дефекты в этом гене — самая частая причина заболевания (85—90 % случаев). На данный момент известно более 1600 мутаций гена LDLR, которые могут нарушать его функцию.

• Ген аполипопротеина В (APOB) — кодирует аполипопротеин B100, белок, необходимый для связывания ЛПНП с рецептором. Мутации в этом гене приводят к тому, что ЛПНП частично теряют способность связываться с рецепторами, что наблюдается у 5-10 % пациентов с СГХС.
• Ген, кодирующий пропротеинконвертазу субтилизин/кексин тип 9 (PCSK9) — сериновая протеаза, которая участвует в разрушении ЛПНП-рецепторов. Усиленная активность PCSK9 ускоряет разрушение рецепторов, снижая их количество и, соответственно, способность клеток печени удалять ЛПНП из кровотока^[8][9].

В редких случаях СГХС может быть связана с мутациями в других генах, таких как LDLRAP1, ABCG5, ABCG8, CYP7A1, STAP1, LIPA, PNPLA5, которые также влияют на метаболизм холестерина. Мутации в этих генах имеют рецессивный тип наследования и проявляются только в варианте гоСГХС^[10][9].

Факторы риска развития атеросклероза у пациентов с СГХС. Модифицируемые факторы:

• артериальная гипертензия,
• сахарный диабет,
• курение,
• ожирение,
• низкая физическая активность^[10].

Немодифицируемые факторы:

• мужской пол,
• возраст,
• отягощённая наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям^[10].

Патогенез заболевания заключается в нарушении механизма удаления ЛПНП из крови. В норме эти частицы связываются с рецепторами на поверхности гепатоцитов и перерабатываются в печени. При дефектах рецепторов или их недостатке процесс утилизации ЛПНП замедляется, что приводит к их длительной циркуляции в кровотоке. Со временем они проникают в сосудистые стенки, подвергаются окислению и вызывают воспаление, способствуя формированию атеросклеротических бляшек^[10][9]

Накопление холестерина в стенках артерий приводит к прогрессирующему сужению сосудов, ухудшению кровоснабжения органов и повышенному риску сердечно-сосудистых осложнений, таких как ИБС, инфаркт миокарда и инсульт. ГоСГХС, при которой ребёнок наследует дефектные гены от обоих родителей, характеризуется особенно тяжёлым течением и ранним развитием осложнений^[9].

Ксантомы возникают вследствие избыточного накопления холестерина в тканях (прежде всего в коже и сухожилиях) на фоне стойкой гиперхолестеринемии. Ключевой элемент процесса — захват циркулирующих липопротеинов тканевыми макрофагами. По мере перегрузки холестерином эти клетки трансформируются в ксантомные (пенистые), увеличиваясь в размерах и накапливая липидные включения.

Формирование ксантомы проходит следующие этапы:

1. Проникновение избыточных ЛПНП в дерму или сухожильную ткань.
2. Поглощение липидов макрофагами.
3. Накопление внутри клеток холестерина и его эфиров.
4. Образование очаговых скоплений модифицированных макрофагов, видимых как узелки или бляшки.
5. Разрастание соединительной ткани вокруг липидных отложений (при длительном течении).

Клинически ксантомы проявляются в виде плотных узелков или бляшек желтовато‑оранжевого цвета. Типичные зоны локализации: сухожилия разгибателей пальцев, ахилловы сухожилия, веки (ксантелазмы), ладони и ягодицы. Их выраженность прямо зависит от уровня и длительности гиперхолестеринемии: чем выше и продолжительнее повышение холестерина, тем вероятнее множественное поражение тканей.

Высокая концентрация холестерина обычно не вызывает никаких симптомов. Однако жёлтые отложения богатого холестерином жира можно увидеть в различных местах тела:

• сухожильные ксантомы — плотные холестериновые отложения в сухожилиях, чаще всего в области ахиллова сухожилия и сухожилий разгибателей пальцев рук. Они выявляются у 30-55 % пациентов с гетерозиготной формой СГХС и могут появляться в любом возрасте. При гомозиготной форме ксантомы, как правило, возникают в раннем детстве и могут локализоваться не только в сухожилиях, но и в коже.
• Ксантелазмы — мягкие желтоватые образования в области век. Они встречаются как при СГХС, так и у людей с нормальным уровнем холестерина, поэтому не являются специфическим признаком заболевания.
• Липоидная дуга роговицы — белесовато-желтоватое кольцо, формирующееся по периферии роговицы вследствие отложения холестерина. Если этот признак выявляется в возрасте до 45 лет, он считается характерным для СГХС^[11][12][13].

Гомозиготная СГХС отличается более тяжёлым течением и значительно более высоким уровнем ЛПНП^[9].

Ускоренное отложение холестерина в стенках артерий приводит к атеросклерозу, являющемуся основной причиной сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее распространённой проблемой при СГХС является развитие ИБС (атеросклероз коронарных артерий, снабжающих сердце). Это может привести к стенокардии или сердечному приступу. Также могут поражаться сосуды мозга, что может привести к транзиторным ишемическим атакам или к инсульту. Окклюзионная болезнь периферических артерий (закупорка артерий ног) встречается в основном у курящих людей с СГХС^[12][14], что может вызывать боль в икроножных мышцах при ходьбе, которая проходит в состоянии покоя, а также проблемы, связанные с ухудшением кровоснабжения ног (например, развитие гангрены)^[15]. Частым осложнением является надклапанный аортальный стеноз, проявляющийся одышкой, болями в груди, головокружением и кратковременной потерей сознания^[9].

Основные диагностические критерии:

1. концентрация общего холестерина в крови ≥ 8 ммоль/л и/или холестерина ЛПНП ≥ 5 ммоль/л у взрослых (без лечения);
2. концентрация общего холестерина в крови > 6,7 ммоль/л или холестерина ЛПНП ≥ 3,5 ммоль/л у детей;
3. ранний дебют сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза (у мужчин < 55 лет, у женщин < 60 лет);
4. наличие кожных или сухожильных ксантом;
5. случаи внезапной сердечной смерти среди ближайших родственников.

Физикальное обследование включает:

• визуальный осмотр на наличие кожных и сухожильных ксантом (особенно в области сухожилий разгибателей кистей, ахилловых сухожилий, век — ксантелазм);
• оценку состояния кожных покровов и слизистых (возможны липидные отложения);
• пальпацию сухожилий и суставов для выявления уплотнений, характерных для ксантом;
• аускультацию сердца и крупных сосудов (для выявления шумов, связанных с атеросклеротическим поражением);
• измерение артериального давления;
• оценку индекса массы тела и антропометрических показателей.

Для выявления геСГХС у взрослых используются шкалы:

• Голландская шкала липидных клиник (Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) — оценивает вероятность заболевания на основе суммарного количества баллов, учитывающего концентрацию холестерина, семейный анамнез, наличие ксантом и других признаков.
• Критерии Саймона Брума (Simon Broome Registry) — используется для диагностики ун взрослых при отсутствии возможности измерения холестерина ЛПНП, а также у детей.

Для диагностики гоСГХС используются критерии Европейского общества по атеросклерозу. Диагноз подтверждается при наличии определённых клинических и биохимических показателей.

Молекулярно-генетическое исследование позволяет выявить мутации в генах LDLR, APOB, PCSK9. Молекулярно-генетическое исследование рекомендуется, если по шкале Голландских липидных клиник набрано 6 и более баллов или диагноз установлен на основании критериев Саймона Брума.

Рекомендуется обследование родственников первой, второй и, при возможности, третьей степени родства пациента с установленным диагнозом. Если у пациента выявлена патогенная мутация, у членов семьи проверяется наличие этого же генетического варианта, даже если концентрация общего холестерина в крови не достигает диагностических порогов^[16].

Для выявления заболевания необходимо делать скрининг холестерина и генетическое тестирование среди членов семей с уже выявленным СГХС^[17].

• Ситостеролемия
• Церебротендинальный ксантоматоз
• Полигенная гиперхолестеринемия
• Семейная комбинированная гиперлипидемия
• Семейная дисбеталипопротеинемия (гиперлипопротеинемия III типа)^[8]

• ИБС
• Инфаркт миокарда
• Хроническая сердечная недостаточность
• Нарушения мозгового кровообращения
• Аортальный стеноз
• Заболевание периферических артерий
• Атеросклероз артерий головного мозга
• Атеросклероз периферических артерий^[8]

При СГХС рекомендуется корректировать факторы риска и образ жизни. Важно отказаться от курения, контролировать артериальное давление, снижать массу тела до ≤ 25 кг/м² и заниматься физической активностью (30 минут в день). Рекомендуется соблюдать диету с ограничением жиров, насыщенных жиров, и холестерина.

Всем пациентам с СГХС рекомендована терапия статинами в дозах, необходимыми для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП. Для пациентов, не достигших целевого уровня холестерина ЛПНП на фоне максимальных доз статина, рекомендуется комбинированная терапия статином с эзетимибом. В случае недостижения цели на этой терапии, добавляют алирокумаб, инклисиран или эволокумаб.

ЛПНП-аферез — экстракорпоральный метод удаления ЛПНП из крови, применяемый, когда терапия не даёт нужного результата. Он используется при гомозиготной или гетерозиготной СГХС с высоким уровнем ЛПНП и при наличии факторов сердечно-сосудистого риска. Процедура проводится в специализированных центрах и может требовать регулярных сеансов.

Хирургическое лечение включает:

• шунтирование подвздошной кишки — редкий метод, используемый для снижения уровня холестерина;
• трансплантация печени — применяется в тяжёлых случаях, когда другие методы не эффективны.

Используется редко^[9].

При стенозах у пациентов сохраняется необходимость в шунтировании коронарных артерий, а при выраженном фиброзе — в замене аортального клапана.

После начала или изменения доз гиполипидемической терапии контроль липидов сыворотки проводится через 8 (±4) недели до достижения целевого уровня, затем ежегодно. Контроль уровня АЛТ, АСТ, билирубина и КФК — через 4-6 недель после изменения терапии, далее по показаниям. После достижения целевого уровня липидов контроль не требуется.

Пациентам с артериальной гипертензией, стабильной ИБС, перенесённым острым нарушением мозгового кровообращения — контроль холестерина ЛПНП и артериального давления дважды в год. При гиперхолестеринемии >8,0 ммоль/л — ежегодно. У пациентов со стенозом сонной артерии более 50 % — контроль холестерина ЛПНП дважды в год.

Пациентам с высоким риском сахарного диабета и на высокодозной терапии статинами требуется мониторинг гликированного гемоглобина и/или уровня глюкозы плазмы.

Для динамического наблюдения атеросклеротического процесса — ультразвуковое исследование (УЗИ) через 3 года при отсутствии атеросклеротических бляшек, через 2 года — при атеросклеротических бляшках высотой менее 1,5 мм и стенозе менее 25 %, через 1 год — при атеросклеротических бляшках высотой ≥1,5 мм или стенозе 25-49 %. При максимальном стенозе ≥50 % в сонных артериях — ежегодное УЗИ брахиоцефальных артерий.

• Раннее выявление СГХС: Регулярный скрининг взрослого и детского населения для выявления лиц с выраженной гиперхолестеринемией, а также тех, у кого есть ранний анамнез сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза, ксантоматоз или другие признаки. Рекомендуется направлять таких пациентов к специалистам для дальнейшего обследования.
• Каскадный скрининг для родственников пациентов с СГХС с целью раннего выявления заболевания и коррекции уровня холестерина ЛПНП для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

• Антитромботическая терапия рекомендуется пациентам с уже установленным диагнозом сердечно-сосудистых заболеваний для предотвращения их прогрессирования.
• Пожизненная медикаментозная терапия и регулярное наблюдение у врачей обязательны для пациентов с СГХС из-за высокого риска развития ИБС^[9].

• Отказ от курения в любой форме.
• Рекомендуется физическая активность: минимум 150—300 минут умеренной аэробной активности в неделю или 75-150 минут интенсивных нагрузок, или их сочетание.
• Соблюдение средиземноморской диеты с заменой насыщенных жиров на ненасыщенные, ограничение соли, а также умеренное потребление алкоголя (не более 100 г чистого алкоголя в неделю).
• Для лиц с избыточной массой тела или ожирением — снижение веса для улучшения артериального давления, липидного профиля и снижения риска диабета 2 типа^[9].