Семейная дисбеталипопротеинемия

В 1960 году Гофниан впервые детально описал клинические проявления СДЛП и ввёл для заболевания термин «бугорчатая ксантома». Американский физиолог Фредриксон Д. спустя четыре года предложил систематическую классификацию нарушений липидного обмена, основанную на изменении профиля липопротеинов плазмы крови, где был выделен и III тип заболевания^[2].

В 1981 году было идентифицировано, что СДЛП связан с геном APOE, который кодирует аполипопротеин E^[2].

СДЛП обусловлен мутациями в гене APOE (локус 19q13.31), кодирующем аполипопротеин E — белок, участвующий в катаболизме липопротеинов. Чаще всего заболевание связано с гомозиготностью по изоформе APOE ε2, которая встречается примерно у 1 % населения. Однако клиническая манифестация наблюдается лишь у 5—15 % носителей генотипа ε2/ε2, что вероятно связано с влиянием дополнительных факторов риска^[1][2].

Помимо гомозиготности по ε2, у части пациентов выявляются редкие миссенс-мутации или полное отсутствие аполипопротеина Е^[4][6]. Заболевание может наследоваться как аутосомно-рецессивным, так и аутосомно-доминантным путём; в ряде случаев оно связано со спонтанными мутациями (de novo)^[4]. К факторам, способствующим развитию заболевания у носителей предрасполагающего генотипа, относят^[1][6]:

• инсулинорезистентность,
• сахарный диабет,
• ожирение,
• гипотиреоз,
• хроническое воспаление,
• ксенобиотики (например, иммунодепрессанты, ретиноиды, антидепрессанты),
• применение гормональных препаратов,
• почечная недостаточность,
• системная красная волчанка,
• парапротеинемия,
• взаимодействие с другими генетическими вариантами (например, APOA5, APOC3, LIPC, LPL).

Также отмечается выше риск развития заболевания у женщин после менопаузы^[4] и у лиц с наличием СДЛП в семейном анамнезе или ишемической болезни сердца^[7].

Основным звеном патогенеза является нарушение катаболизма ремнантных липопротеинов (остатков хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП)). В норме их утилизация происходит в печени при участии аполипопротеина Е, который служит лигандом для связывания с рецепторами липопротеинов низкой плотности (LDLR), белками-рецепторами, ассоциированными с LDLR, а также с гепарансульфатными протеогликанами^[2][4][8].

При структурных изменениях аполипопротеина E снижается его аффинность к данным рецепторам, что препятствует нормальному поглощению и утилизации липопротеинов. В результате в кровотоке накапливаются богатые триглицеридами и холестерином промежуточные липопротеины, остатки хиломикронов и ЛПОНП^[4].

Избыточное количество этих частиц циркулирует в плазме, захватывается макрофагами и откладывается в тканях. Это ведёт к формированию ксантом (особенно туберозных и ладонных), а также к развитию выраженного и ускоренного атеросклероза как коронарных, так и периферических артерий^[2][4].

Выраженность клинических проявлений зависит от наличия дополнительных метаболических и средовых факторов, влияющих на липидный обмен. Эти факторы усиливают задержку липопротеинов и приводят к более быстрому развитию сосудистых осложнений^[1][6].

Частота СДЛП оценивается примерно как 1 случай на 5000—10 000 человек^[4], хотя в отдельных исследованиях указываются показатели до 1—2 случаев на 20 000^[6]. Разброс данных объясняется применением различных диагностических критериев и методик исследования^[9].

Заболевание чаще встречается у мужчин, чем у женщин (соотношение около 2:1). У большинства пациентов клинические проявления возникают в раннем взрослом возрасте, реже — в детском или пожилом возрасте. У женщин заболевание обычно проявляется после наступления менопаузы^[1][4].

В России специализированные популяционные исследования не проводились, однако выборочные данные показывают, что доля носителей аллеля APOE ε2 среди пациентов с гиперлипопротеинемией составляет около 5 %^[9].

Клинические проявления СДЛП обычно наблюдаются во взрослом возрасте, начиная примерно с 20 лет. У части пациентов заболевание может протекать бессимптомно и выявляться случайно при обследовании. Развитию симптомов часто способствуют сопутствующие состояния — ожирение, сахарный диабет, гипотиреоз или метаболический синдром^[2][4].

Характерным и относительно специфическим проявлением являются линейные ксантомы на ладонях^[2][4]. Кроме того, нередко наблюдаются эруптивные или туберозные ксантомы на локтях, коленях, ягодицах и других участках кожи^[6][10]. В ряде случаев встречаются сухожильные ксантомы, ксантелазмы и жировые отложения в роговице глаза (arcus corneae)^[4].

Главным осложнением заболевания является развитие преждевременного атеросклероза. У пациентов повышен риск ишемической болезни сердца, заболеваний периферических артерий и цереброваскулярных нарушений, которые могут проявляться стенокардией, инфарктом миокарда, инсультом или перемежающейся хромотой уже в молодом или среднем возрасте^[4][10].

Примерно у половины больных отмечаются кожные ксантомы, у значительной части — признаки сердечно-сосудистых заболеваний. В отдельных случаях возможно увеличение печени и селезёнки (гепатоспленомегалия), а также развитие панкреатита, особенно на фоне выраженной гипертриглицеридемии. Хронический панкреатит может вызывать боли в спине, диарею, желтуху и, возможно, развитие диабета. Панкреатит также может привести к развитию рака поджелудочной железы^[4].

• Биохимический анализ крови — выявляется повышение общего холестерина и триглицеридов (обычно в 2 раза выше нормы, в диапазоне 300—1000 мг/дл), при этом уровень липопротеинов низкой плотности относительно низкий по сравнению с общим холестерином (ХС)^[2][3].
• Ультрацентрифугирование плазмы — разделение липопротеинов по плотности: выявляется избыток β-ЛПОНП и высокий коэффициент ХС ЛОНП/ТГ >0,69 (золотой стандарт диагностики)^[3].
• Электрофорез липопротеинов — выявляется широкая плоская β-полоса, охватывающая β- и пре-β-фракции, что указывает на наличие дисбеталипопротеинемии^[3].
• Алгоритм на основе апоВ (Sniderman, 2010) — при уровне апоB <1,2 г/л, ТГ ≥1,5 ммоль/л, соотношении ТГ/АпоВ <10 и общем ХС/АпоВ ≥6,2 диагностируется СДЛП^[9].
• Молекулярно-генетическое исследование APOE — выявляется генотип ε2/ε2, подтверждающий наличие наследственной предрасположенности к СДЛП^[2].

• Ангиография — у молодых людей могут наблюдаться признаки бессимптомного атеросклероза^[1].

Включает:

• cемейная комбинированная гиперлипидемия,
• нефротический синдром,
• дефицит лизосомной кислой липазы,
• полигенная гиперхолестеринемия,
• метаболический синдром,
• гипотиреоз,
• дефицит липопротеинлипазы,
• семейная гипертриглицеридемия^[3],
• семейная гиперхолестеринемия^[1],
• семейная гиперхиломикронемия^[4].

Включают:

• инфаркт миокарда,
• инсульт,
• заболевание периферических артерий,
• перемежающаяся хромота,
• гангрена нижних конечностей^[7],
• ишемическая болезнь сердца,
• инсулинорезистентность,
• острый панкреатит^[3].

Основой терапии СДЛП является коррекция образа жизни и медикаментозное лечение, направленное на снижение концентрации атерогенных липопротеинов и профилактику сердечно-сосудистых осложнений^[3].

Изменение образа жизни включает^[3][4]:

• соблюдение диеты с ограничением насыщенных жиров, холестерина и простых углеводов;
• снижение общей калорийности рациона и контроль массы тела;
• отказ от алкоголя;
• регулярную физическую активность.

При наличии сопутствующих заболеваний рекомендуется их своевременная коррекция, так как они усугубляют течение дислипидемии^[3].

Фармакотерапия назначается при недостаточной эффективности немедикаментозных мер. Основными препаратами являются:

• статины и фибраты, которые применяются в виде монотерапии или чаще в комбинации для улучшения липидного профиля^[1][3];
• эзетимиб и ингибиторы PCSK9 могут использоваться как дополнение при высоком сердечно-сосудистом риске или непереносимости стандартной терапии^[1][3];

• никотиновая кислота и омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты могут быть полезны при выраженной гипертриглицеридемии^[4][9];

• при тяжёлых формах, сопровождающихся выраженной гипертриглицеридемией или осложнениями, возможно применение афереза липопротеинов^[1].

При своевременной диагностике и лечении — прогноз благоприятный. При изменении образа жизни и медикаментозной терапии удаётся снизить уровень холестерина и триглицеридов и уменьшить риск осложнений^[3]. Без лечения вероятность атеротромботических осложнений, включая инфаркт и инсульт, возрастает в 5—10 раз^[1]. Ранняя диагностика и терапия — обеспечивают наилучший прогноз для продолжительности и качества жизни, снижая риск инвалидизации^[3].

• Ранняя генетическая диагностика — проведение тестирования APOE в детском возрасте позволяет выявить генотипы, предрасполагающие к развитию СДЛП, ещё до клинических проявлений^[9].
• Каскадный скрининг родственников — при выявлении аутосомно-доминантной формы заболевания у пробанда обследуются ближайшие родственники; при обнаружении мутации возможно самое раннее начало профилактических мероприятий^[9].
• Формирование здорового образа жизни с раннего возраста — контроль массы тела, регулярная физическая активность, рациональное питание с ограничением насыщенных жиров и простых углеводов^[9].
• Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний — раннее выявление генетического риска и коррекция факторов (ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром) снижают вероятность развития фенотипа СДЛП и осложнений^[9].